甘精胰岛素联合拜糖平对老年2型糖尿病氧自由基代谢的影响

刘文浩 张树风 程丽霞 卢洪文 陈亮

[摘要] 目的 研究对比甘精胰岛素联合拜糖平及瑞格列奈联合拜糖平两种治疗方案对老年2型糖尿病患者体内氧化应激的影响。 方法 将120例老年2型糖尿病患者随机分成两组：甘精胰岛素联合拜糖平组（A组）、瑞格列奈联合拜糖平组（B组），每组60例，均接受6周的降糖治疗，选取20例体检健康者作为对照组。检测患者的一般情况以及治疗前后的血糖、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、8-异前列腺素（8-iso-PGF2a）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等指标。 结果 老年糖尿病患者治疗前FPG、2 h PG、血清8-iso-PGF2a、MDA、Hcy较对照组高，NO、SOD较对照组低，差异有统计学意义（P < 0.05），A组患者血清8-iso-PGF2a、MDA、Hcy较B组下降幅度大，血清NO、SOD较B组升高幅度大，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 甘精胰岛素联合拜糖平治疗在改善糖尿病患者体内氧化应激状态上较瑞格列奈联合拜糖平治疗更为显著。

[关键词] 2型糖尿病;氧自由基;甘精胰岛素;瑞格列奈;拜糖平

[中图分类号] R587          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2015）01（a）-0071-04

Effect of insulin glargine combined with acarbose for the oxygen free radical metabolism in elderly patients with type 2 diabetes

LIU Wenhao1   ZHANG Shufeng2   CHENG Lixia3   LU Hongwen3   CHEN Liang2

1.Weifang Medical University， Shandong Province， Weifang   261041， China; 2.Department of Health， Weifang People's Hospital， Shandong Province， Weifang   261041， China; 3.Department of Endocrinology， Weifang People's Hospital， Shandong Province， Weifang   261041， China

[Abstract] Objective To study and compare the effects of glargine combined with acarbose and Repaglinide combined with acarbose for oxidative stress in elderly patients with type 2 diabetes. Methods One hundred and twenty cases of elderly patients with type 2 diabetes were randomly divided into 2 groups： glargine combined with acarbose group （group A）， Repaglinide combined with acarbose group （group B）， each group of 60 patients， they were all treated for 6 weeks of antidiabetic therapy. 20 cases of medical healthy subjects were selected as control group. The general situation and blood glucose， nitric oxide （NO）， superoxide dismutase （SOD）， 8-isoprostane （8-iso-PGF2a）， malondialdehyde （MDA）， homocysteine （Hcy）， and so on before and after treatment were detected. Results The FPG， 2 h PG， serum MDA， 8-iso-PGF2a， Hcy of elderly patients with diabetes were increased before treatment compared with the control group， while NO， SOD was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， while 8-iso-PGF2a， MDA， Hcy of group A had a bigger decline rate than group B， NO， SOD increased more compared with group B， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Glargine combined with acarbose is more apparent in improving oxidative stress of diabetes patients than Repaglinide combined with acarbose.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Insulin glargine; Acarbose; Repaglinide; Oxidative stress

近年来，我国老年人口（年龄>60岁）不断增多，据统计：中国60岁以上的人口已超过1.32亿，占全国总人口的10%，中国已步入老龄化社会，预计到2050年，我国60岁以上的老年人将达到4.4亿左右。老年人群常或多或少伴有各种老年性疾病，其中，老年糖尿病（包括60岁后新发的糖尿病及60岁前患病迁延到60岁以后的糖尿病患者）在老年人口中占有较大比重。最近几年，氧化应激在糖尿病的发病机制中的地位越来越受到重视，值得进一步研究。

氧化应激在糖尿病的发病机制中有着重要影响，细胞和动物试验表明：氧化应激可能在2型糖尿病（T2DM）患者β细胞功能不全和胰岛素抵抗中起主要破坏作用，氧化应激能减少胰岛素的合成及分泌，使胰岛素基因转录因子PDX-1和MafA的表达和（或）激活减少[1]，并与胰岛素抵抗的发展有因果关系[2]。大量的证据表明，高血糖与氧化应激有关[3]。糖尿病患者自由基增多，可以对胰岛β细胞的正常功能造成损伤[4]，使用抗氧化剂或者使抗氧化酶高表达来控制氧化应激可以恢复β细胞功能[5]。本研究涉及的氧化应激指标包括一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、8-异前列腺素（8-iso-PGF2a）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy），其中NO、SOD具有抗氧化作用，而8-iso-PGF2a、MDA、Hcy是氧化应激代谢的终产物，可以对血管及组织器官造成损伤[6-7]。本研究旨在观察对比两种降糖方案对老年T2DM患者体内氧化应激的影响，进而选择最佳的降糖方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3～7月于山东省潍坊市人民医院（以下简称“我院”）保健科及内分泌科门诊及住院且符合纳入标准的老年T2DM患者120例（治疗组），年龄均大于60岁，其中男78例，女42例。采用完全随机设计试验，分为两组：甘精胰岛素联合拜糖平组（A组）、瑞格列奈联合拜糖平组（B组），每组60例。对照组选取我院查体中心体检健康者20名。入选标准：符合2014年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白（HbA1c）在7%-12%。排除标准：伴有糖尿病的各种急（如高渗状态、糖尿病酮症酸中毒）慢性（心脑肾等靶器官损害）并发症，严重的应激状态（严重感染、心脑血管事件、创伤、手术等）。

1.2 治疗方法

患者入院后当日或次日清晨抽空腹血离心冷冻后待检，门诊患者抽空腹血后随访6周，随后即对患者进行降糖治疗，血糖达标标准：FPG维持在5～7 mmoL/L、2 h PG在7～10 mmoL/L。拜糖平是由德国拜耳公司生产，口服剂量为50～100 mg;瑞格列奈片（诺和龙）剂量为1 mg，于餐前15 min服用。甘精胰岛素（来得时）按照0.2 U/（kg·d）起始，根据血糖值调整胰岛素及口服降糖药的用量治疗组与对照组。治疗期间使患者坚持饮食及运动治疗，尽量避免使用能够影响自由基代谢的药物。6周后再次抽血，离心冷冻待查。

1.3 检查方法

1.3.1 一般检查  均测量两组研究对象的身高、体重、血压、心率等指标，门诊及住院患者均于就诊或住院当天常规测量，并计算体重指数。血糖测定使用德国罗氏血糖仪，HbA1c使用亲和层析微柱法测定。

1.3.2 氧自由基测定  抽取空腹血，离心后低温冷冻保存（于2014年7月22日进行统一检测）。SOD采用比色法测定，NO采用硝酸还原酶法，MDA、8-iso-PGF2a采用酶联免疫分析（ELISA）法，试剂盒由北京索莱宝科技有限公司提供。血清同型半胱氨酸使用荧光偏振免疫分析法，全自动免疫发光分析仪及试剂盒由美国雅培公司提供，所有操作均按说明书进行。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组与对照组一般项目比较

两组年龄、身高、体重、体重指数、心率、血压等指标间的差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 治疗组与对照组治疗前各项指标比较

治疗期间为避免低血糖事件的发生，血糖控制在正常值的高限，甚至稍高于正常值，故所有入选患者均未发生低血糖。统计结果显示：治疗组患者未采用该治疗方案时的血清MDA、8-iso-PGF2a、Hcy、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及HbA1c较对照组高，而血清SOD、NO较对照组低，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

2.3 A、B组治疗前后差值的治疗效果比较

经两种方案治疗6周后再观察比较各项指标间的差异，结果显示：A组的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy较B组下降幅度大，A组的SOD、NO较B组升高幅度大，差异有统计学意义（P < 0.05）。而A、B组的FPG及2 h PG下降幅度差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。

3 讨论

甘精胰岛素是长效胰岛素类似物，皮下注射能形成微细沉积物，可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生得到预期可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度，作用维持超过20 h，可以为患者提供基础胰岛素，将血糖基线整体拉低。拜糖平（阿卡波糖）是临床上常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以抑制小肠黏膜刷妆缘的α-葡萄糖苷酶，从而延缓碳水化合物的吸收，可以降低餐后高血糖。诺和龙（瑞格列奈）为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，是一类快速作用的胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，主要降低餐后血糖，对空腹血糖也有一定降糖效果。

自由基增多很可能在糖尿病的发生发展中起重要作用，原因在于：①自由基可导致胶原等蛋白分子间的交联，使其沉积在毛细血管的基底膜。毛细血管基底膜磷脂的脂质过氧化可导致通透性增加，使血浆蛋白易于通过内皮细胞而沉积于基底膜，导致毛细血管基底膜肥厚。②脂质过氧化抑制抗凝血酶Ⅲ的活性，与糖尿病时高凝状态有关。③自由基促进血栓素A2（TXA2）的合成并使前列腺素（PGI2）合成减少，PGI2/TXA2比值降低，血小板活性亢进。氧化应激诱发糖尿病的机制主要通过两条通路：①氧化应激通过破坏线粒体的结构，诱导细胞凋亡，激活核转录因子NF-κB信号通路引发细胞炎症反应，通过抑制胰十二指肠同源盒1（PDX-1）核质转移和抑制能量代谢减少胰岛素的合成和分泌，从而破坏正常的胰岛β细胞功能。②通过干扰与胰岛素信号相关的生理活动（包括胰岛素受体及其底物磷酸化、磷脂酰肌醇-3激酶的激活、葡萄糖转运蛋白-4的转位以及细胞骨架的破坏）诱导胰岛素抵抗[8]。

该实验结果显示两种降糖方案都可以降低糖尿病患者的血糖，并且在降糖效果上没有明显差异。但是甘精胰岛素联合拜糖平的治疗方案在改善氧自由基代谢上优于诺和龙联合拜糖平治疗。Chen等[9]研究发现：微小RNA-1的表达对于过氧化氢的刺激非常敏感（在过氧化氢的刺激下呈现异常高表达），在氧化应激存在的情况下，胰岛素可以减少微小RNA-1的表达及其诱发的损伤。胰岛素能抑制炎症因子和氧化应激反应的产生[10]。胰岛素也可能通过抑制NADPH氧化酶的表达直接抑制脂质过氧化[11]。此外，胰岛素可以通过提高血中的抗氧化酶浓度来抑制氧化应激[12]。胰岛素类似物同样可以降低糖尿病患者体内的氧化应激，抑制氧自由基的形成，且该作用与血糖的下降无关[13]。甘精胰岛素可以使血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高，大动脉中的8-iso-PGF水平明显下降[14]。所以，无论是胰岛素还是胰岛素类似物，都能减少氧自由基的形成。Ramalingam等[15]认为胰岛素的这种抗氧化作用涉及到Akt/Bcl-2通路，也可能与PI3K/Akt通路有关[16]。而诺和龙作为一种非磺脲类胰岛素促泌剂，其主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来达到降糖作用，对于老年人来说，β细胞功能减退，效果相对较差。尤其是高龄老年人（年龄>75岁），伴有全身各个器官功能减退，胰岛功能差，效果不理想。因此，补充外源性的胰岛素显得尤为重要，它不仅能够有效降低老年患者的高血糖，而且能够改善糖尿病患者体内的氧自由基代谢。甘精胰岛素可以起到给患者提供基础胰岛素的作用，能有效降低空腹高血糖，并有一定的降低饭后高血糖的作用，降低患者体内整体高血糖水平。拜糖平主要通过抑制胃肠道中碳水化合物的吸收，削弱餐后血糖高峰，起到降低餐后血糖的作用。它与甘精胰岛素的结合，堪称降糖方案中的“黄金搭档”，可以有效地使患者血糖达标。最重要的是甘精胰岛素能改善患者体内的氧化应激，减少自由基对组织器官的损伤，延缓糖尿病及其并发症的进展，非常适合糖尿病早期患者使用。本研究尚有一定局限性，如没有对胰岛素如何改善糖尿病患者体内氧化应激状态的具体机制进行更深入研究，选取的样本量偏少，没有更长时间跟踪随访等，有待更大规模的临床试验进一步研究。

总而言之，甘精胰岛素联合拜糖平治疗不仅可以有效控制患者血糖，还可以改善老年T2DM患者体内的氧自由基代谢，每日只注射1次，减少多次注射给患者带来的痛苦，提高了患者的依从性，值得临床广泛推广。

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（收稿日期：2014-09-27  本文编辑：张瑜杰）