小鼠囊胚滋养外胚层的形成与雌激素受体 α

程霄翔 王世鄂

（福建医科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，福州 350108）

小鼠囊胚滋养外胚层的形成与雌激素受体 α

程霄翔 王世鄂*

（福建医科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，福州 350108）

滋养外胚层由具有上皮细胞特性的桑葚胚外层细胞发育而来，为腔化以及囊胚顺利着床奠定重要基础。滋养外胚层的形成受一系列复杂的分子网络调控，包括上皮细胞特性建立和定向分化。雌激素受体 α（ERα）是一种配体依赖型转录因子，广泛存在于许多细胞和组织中，参与调节生理代谢。有研究报道 ERα与调控滋养外胚层形成的分子存在关联。本文旨在对小鼠滋养外胚层形成的分子调控机制进行概述。

滋养外胚层；上皮细胞；分化；雌激素受体 α

小鼠早胚的发育经历一系列生理事件，主要包括合子型基因激活，致密化以及腔化。8-细胞后期，致密化起始，早胚开始出现细胞系分化，产生滋养外胚层（trophectoderm，TE）和内细胞团（inner cell mass，ICM）。现对滋养外胚层形成机制的研究进展以及雌激素受体 α（ERα）与其潜在的关联作综述。

1.滋养外胚层的形成

功能性的滋养外胚层形成于32-细胞阶段，其完善的上皮结构正是启动腔化的关键，所产生的囊胚腔为内细胞团的发育营造特定的液体环境。囊胚后期内细胞团再分化为原始内胚层（primitive endoderm）和上胚层（epiblast）。因此，滋养外胚层既调节囊胚腔的形成，也影响着囊胚后续的发育成熟。滋养外胚层的形成过程主要包括上皮细胞特性的建立和细胞分化。

1.1 上皮细胞特性建立与滋养外胚层

在小鼠早胚发育过程中，滋养外胚层是第一个分化的单层上皮组织，具有上皮细胞的特性，如细胞存在极性（顶端-基底端极性结构）、细胞间连接和定向物质运输等。而调控滋养外胚层上皮细胞特性建立的一系列基因主要包括分离缺陷（partitioning-defective，PAR）蛋白家族、紧密连接（tight junction，TJ）相关蛋白和钠钾磷酸腺苷激酶（Na＋／K＋-ATPase）。

1.1.1 分离缺陷蛋白家族

PAR蛋白家族参与不同类型细胞的极性构建［1］。同样，在小鼠囊胚滋养外胚层极性结构的形成中PAR蛋白家族也有重要作用。免疫荧光显示在小鼠2-细胞发育至8-细胞的过程中，PAR6的同系物PARD6b和PAR1的同系物 EMK1蛋白集中分布在胞核内，而在致密化起始的8-细胞后期出现极性分布：EMK1蛋白定位于外层细胞的基底及基底外侧，PARD6b蛋白则定位在外层细胞的顶部区域［2］。敲除PARD6b基因的受精卵虽能进行正常卵裂和致密化，但滋养外胚层的极性结构被破坏，无法产生囊胚腔［3］。Plusa等发现 PAR3和非典型蛋白激酶 C（atypical protein kinase C，aPKC）分布在滋养外胚层的顶端和顶侧区域，下调 PAR3和 aPKC可促进卵裂球形成内细胞团，抑制滋养外胚层的形成［4］。虽然有些研究提示PAR蛋白家族影响卵裂球的极性，但PAR蛋白家族如何调节卵裂球极性以及影响滋养外胚层分化的具体机制尚未清楚，需进一步研究。

1.1.2 紧密连接相关蛋白

多种与 TJ有关的蛋白相互结合后形成的蛋白复合体分布于滋养外胚层的基底外侧区域。因此，TJ是滋养外胚层极性构建的重要结构基础。

卵裂球细胞间黏附是形成TJ蛋白复合体的前提。Fierro-Gonzalez等人利用活细胞成像技术观察发现一种依赖上皮钙粘素（epithelial cadherin，E-cadherin）的丝状伪足调控着致密化过程中细胞间的黏附［5］。而敲除 E-cadherin早胚的外层细胞中与 TJ形成相关蛋白的分布异常，导致细胞极性受到影响，且无法形成囊胚腔［6］。

小鼠 8-细胞后期，TJ蛋白复合体开始逐步形成［7］。首先，8-细胞后期 ZO-1α-亚型和 Rab13开始聚集在细胞间的连接点处。在16-细胞期间，Cingulin和 ZO-2进一步聚集。直到 32-细胞阶段，伴随Occludin和ZO-1α＋亚型的结合，成熟的TJ蛋白复合体构建完成，早胚开始形成囊胚腔。致密化期间PARD6b、PKCZ（aPKCzeta）和PARD3逐渐结合在TJ蛋白复合体上，提示PAR蛋白家族参与对小鼠早胚TJ的构建和维持［2］。另外，RT-PCR和免疫荧光显示，小鼠滋养外胚层有Claudin4、Claudin6和 Claudin7等蛋白表达，用 Claudin4和 Claudin6的活性抑制剂 GST-C-CPE进行4-细胞胚体外培养，结果无法形成正常囊胚，表现为无囊胚腔或仅出现没有扩张的不成熟囊胚腔，这结果表明 Claudin4和Claudin6参与滋养外胚层中 TJ复合体的构建［8］。

1.1.3 钠钾磷酸腺苷激酶

Na＋／K＋-ATPase是由 α，β和 γ亚型构成的质膜离子转运蛋白，调节水分子渗入滋养外胚层形成积液腔［9］。而Na＋／K＋-ATPase的抑制剂 Ouabain能使滋养外胚层渗透性紊乱，抑制囊胚的形成［10］。

在囊胚形成过程中，虽有多种 Na＋／K＋-ATPase亚型表达，但只有 α1和 β1两种亚型定位在滋养外胚层基底外侧膜上［11］。敲除Na＋／K＋-ATPase α1亚型基因的早胚依然可以维持滋养外胚层的离子转运，能够形成囊胚腔，但囊胚无法着床于子宫，因为滋养外胚层结构的完整性被破坏［12］。Na＋／K＋-ATPase β1亚型在腔化启动前迅速上调。Madan等人利用Na＋／K＋-ATPase β1亚型的反义寡核苷酸能使体外培养的1-细胞胚绝大多数停滞在桑葚胚期且与紧密连接有关蛋白的极性分布被破坏［13］。在小鼠囊胚滋养外胚层中含有两种Na＋／K＋-ATPase γ亚型的剪接变异体，并且 Na＋／K＋-ATPase γ亚型调节Na＋／K＋-ATPase的活性，反义敲除 Na＋／K＋-ATPase γ亚型基因后会延迟囊胚腔的产生［11］。

1.2 细胞分化与滋养外胚层

卵裂球细胞分化始于 8-细胞后期，通过对称和不对称分裂子细胞被分配到早胚的外部和内部区域，即外层细胞和内部细胞，随后再分别分化成滋养外胚层和内细胞团。许多分子参与滋养外胚层定向分化的调控，其中尾型同源盒基因 2（caudal-related homeobox 2，Cdx2）和 TEA域家族成员 4（TEA domain family member 4，Tead4）是起主导作用的两种基因。

1.2.1 Cdx2

Cdx2开始在8-细胞胚阶段表达，并且不均匀分布在各个卵裂球中。Cdx2表达较多的卵裂球随后更趋向对称分裂，为滋养外胚层的形成提供更多极性的外层细胞［14］。Ajduk等研究发现，增加 Cdx2表达将促使胞核更接近于卵裂球的顶端，从而增加卵裂球的对称分裂。相反，Cdx2表达减少使胞核更靠近卵裂球基底部，卵裂球将进行不对称分裂产生非极性的内部细胞［15］。致密化期间 Cdx2主要在外层细胞中表达，囊胚期时完全定位在滋养外胚层的胞核内。敲除合子型Cdx2的早胚虽能腔化，但随后囊胚腔崩解，且与滋养外胚层分化有关的 Eomes和 Fgfr2的表达下调［16］。而合子型Cdx2缺陷的早胚能够腔化可能是因为残留的母源性 Cdx2［17］。若同时消除母源性和合子型的Cdx2，在致密化期间的外层细胞内极性分子如 Par3和 aPKC的表达和定位受到破坏，早胚阻滞在桑葚胚阶段［17］。

1.2.2 Tead4

Tead4在滋养外胚层的分化过程中起必要的调节作用［18］。虽然在所有卵裂球中都有Tead4的表达，但Home等研究认为 Tead4只在外层细胞中高表达并定位在胞核内。因此，Tead4不同的定位分布决定着其随后的发育命运［19］。Tead4缺陷的早胚无法完成腔化，并检测不到与滋养外胚层分化有关基因的表达，包括 Cdx2，Eomes和 Fgfr2［20］。Nishioka等研究发现 Hippo-YAP信号通路参与 Tead4对于滋养外胚层的调节［21］。在外层细胞中Yap定位的胞核中并与Tead4共同调节Cdx2表达，而在内部细胞中Hippo-YAP信号通路被激活，Yap被 Lats 1／2激酶磷酸化后定位于胞质中，后发生降解，从而抑制内部细胞中Cdx2的表达。另有研究表明抑制 RHO-ROCK信号通路会激活外层细胞中Hippo-YAP信号通路，从而 导致 Yap被磷酸 化，抑 制 滋 养 外胚 层 的形 成［22］。

此外，还有其他分子参与滋养外胚层分化的调节。Gata3选择性高表达于滋养外胚层中，Gata3蛋白直接结合 Cdx2内含子上一段保守的 GATA序列调控 Cdx2转录，并协同 Cdx2诱导滋养外胚层分化有关基因的表达［23］。另外，Maria等人利用 Sox2反义寡核苷酸进行小鼠 2-细胞胚体外培养，结果阻滞在桑葚胚阶段，无法形成滋养外胚层［24］。

2.雌激素受体 α

雌激素受体（estrogen receptor，ER）在生物体各类型的组织和器官都发挥着重要作用，其主要分为ERα和 ERβ两型［25］。近些年，膜受体GPR30被认为是一种非典型的 ER，但依然存在争议［26］。

ERα作为类固醇核受体家族成员之一，主要包含5个功能区：DNA结合域（DBD）、铰链区、配体结合域（LBD）及两个转录激活区AF-1区和 AF-2区。其中 AF-2区需要与配体结合后才行使激活靶基因转录的功能［27］。ERα既可以通过雌激素反应元件（estrogen response element，ERE）直接调节靶基因的转录，又能耦合其他转录因子如AP-1和Sp1间接调节基因的表达［28-30］。ERα结合配体后将引起结构的改变，从而招募核受体共调节因子完成组蛋白修饰，激活或抑制靶基因转录［31］。另外，ERα也能够通过多种类型的翻译后修饰如磷酸化（phosphorylation）来完成对自身稳定性和活性的调节［32］。

ERα不仅定位在胞核内直接或间接调节靶基因的表达，也分布在胞膜上协同核内ERα调节多种信号转导通路［33］。利用pull-down技术，Kumar等人发现 ERα作为细胞膜上 G蛋白偶联受体（GPCR）介导雌激素的非基因组效应（nongenomic signaling）［34］。

3.雌激素受体 α与滋养外胚层的调控基因

尽管早先研究发现敲除 ERα基因的小鼠没有直接体现胚胎的致死性，但 Zhang等人研究表明抑制小鼠早胚中 ERα的活性将阻止 2-细胞胚向 4-细胞胚过渡并且降低与合子基因型激活相关基因MuERV-L的表达水平［35，36］。提示 ERα在早胚发育过程中起到重要作用。有研究发现 ERα基因在小鼠植入前胚发育过程中呈现阶段性表达，在 2-细胞胚时ERα mRNA开始减少，但桑葚胚和囊胚阶段又可被检测到［37，38］。另外，ERα特异性抑制剂（MPP）抑制体外培养的小鼠 8-细胞胚发育至囊胚，而ERβ抑制剂（PHTPP）的抑制效果不明显［39］。这些结果提示ERα在囊胚发育过程中存在一定作用。

研究已发现 ERα与调控滋养外胚层形成的分子存在关联，包括与上皮细胞特性建立有关的 Occludin和肝激酶 B1（liver kinase B1，LKB1），以及与定向分化有关的 Gata3和 Sox2。

3.1 雌激素受体 α与上皮细胞特性建立

研究表明高浓度雌激素减弱紧密连接的阻力（tight-junctional resistance，RTJ）是通过 ERα引起 Occludin蛋白水解，导致 65-kDa亚型向 50-kDa转变［40］。而 Occludin与滋养外胚层极性建立密切相关。正如 Kim等人利用Occludin抗体培养8-细胞胚和桑葚胚，其随后腔化的进程受到阻滞并且滋养外胚层的渗透性被破坏［41］。且在早胚发育过程里虽有多种 Occludin蛋白亚型表达，但研究表明 65-kDa亚型的 Occludin蛋白调控着32-细胞阶段 TJ蛋白复合体的成熟，从而启动囊胚腔化［42］。提示 ERα可能参与早胚发育过程中 Occludin蛋白亚型的转变，从而调节滋养外胚层极性的建立。另外，LKB1调节小鼠早胚上皮细胞的极性，完全消除 LKB1的小鼠早胚的上皮结构完整性被破坏［43］。Krawchuk等人研究发现在 MCF-7乳腺癌细胞中，干扰 ERα表达会增强LKB1的转录活性，并提高LKB1的mRNA和蛋白水 平［44］。

3.2 雌激素受体 α与细胞分化

Gata3蛋白与滋养外胚层分化相关，在乳腺癌中其伴随着 ERα表达，只有在 ERα阳性乳腺癌中，Gata3蛋白才高表达［45］。研究已发现在ERα阳性乳腺癌细胞中，Gata3蛋白结合于 ERα基因的顺势调控元件并招募 RNA聚合酶Ⅱ到ERα启动子上启动ERα转录，而且 ERα通过结合 Gata3基因下游的调控元件也能直接调节 Gata3的转录水平［46］。此外，有研究报道，在 ERα阳性乳腺癌细胞中 ERα通过miR-140调节 Sox2的表达［47］。ERα能够通过结合miR-140启动子上的ERE抑制 miR-140转录，从而减少miR-140对 Sox2表达的抑制。

4.展望

滋养外胚层既调控着囊胚腔的形成，又为早胚着床于子宫奠定重要基础。因此，有关滋养外胚层形成机制的研究对于在辅助生殖技术（ART）中改善囊胚的质量并提高胚胎移植的成功率具有重要的现实意义。形成完善的滋养外胚层需要与上皮细胞特性建立以及细胞定向分化有关分子的协同调控。相关研究表明 ERα与这些分子存在关联，如 Occludin、LKB1、Gata3和 Sox2，但在早胚发育过程中是否同样存在相互协调的作用未见报道，ERα如何调控滋养外胚层的形成值得深入研究阐明。

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Trophectoderm formation of mouse blastocysts and estrogen receptor-α

Cheng Xiaoxiang，Wang Shi’e*
（Department of Anatomy，Histology and Embryology，School of Basic Medical Sciences，Fujian Medical University，Fuzhou 350108，China）

The trophectoderm is derived mainly from outside cells of morula possessing epithelial cell characteristics，and it lays the foundations for cavitation and successful implantation of the blastocyst.The formation of trophectoderm is regulated by a series of complex molecular networks，including the establishment of epithelial cell characteristics and the directed differentiation.Estrogen receptor-α（ERα）is a ligand-dependent transcription factor，which is widely present in various types of cells and tissues to regulate physiological metabolism.Studies have reported that ERα is associated with the molecules regulating the formation of trophectoderm.This article aims at summarizing the molecular mechanisms of trophectoderm formation in mouse blastocysts.

Trophectoderm；Epithelial cell；Differentiation；Estrogen receptor-α

R329.1

A

10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.024

2015-06-30

2015-09-20

国家自然科学基金资助（81170624）

程霄翔，男（1991年），汉族，硕士研究生

*通讯作者（To whom correspondence should be addressed）：shineww＠163.com