固有免疫系统识别白念珠菌的分子机制研究进展

杨龙贾鑫明姜远英（．第二军医大学药学院新药研究中心，上海00433；．同济大学医学院免疫教研室，上海0009）

固有免疫系统识别白念珠菌的分子机制研究进展

杨龙1贾鑫明2姜远英1
（1．第二军医大学药学院新药研究中心，上海200433；2．同济大学医学院免疫教研室，上海200092）

【摘要】白念珠菌是引起机体浅部和深部真菌感染的主要致病菌。机体通过固有免疫细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），与白念珠菌细胞壁表面的病原相关模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）结合，激活机体固有免疫应答。机体和白念珠菌的相互作用可以有效抵抗白念珠菌侵袭，清除白念珠菌感染，但当机体免疫力低下时，白念珠菌会持续引发感染，引起慢性黏膜念珠菌病，严重时可以引发系统性白念珠菌感染危及生命。部分模式识别受体如Dectin⁃1还通过影响Th17细胞的分化，对白念珠菌的适应性免疫应答发挥一定的作用。该文将对已发现的能够识别白念珠菌的模式识别受体，以及这些受体在机体抗白念珠菌感染中的作用进行讨论。

【关键词】白念珠菌；模式识别受体；病原相关模式分子；固有免疫

［Chin J Mycol，2015，10（4）：236⁃240］

近年来，随着发病率和死亡率的上升，侵袭性真菌感染逐渐受到人们关注，ICU患者感染中，19%由真菌引发，所由真菌感染中白念珠菌站80%院内获得性血液感染的第4位（约占15%）［1⁃2］。近年来随着肿瘤化疗患者，器官移植患者以及HIV感染的人数的增多，真菌感染发病率越来越高，由于大量抗生素的应用，真菌的耐药性增加，感染患者的死亡率也在增加［2］。由于抗真菌药物新药研发的滞后，迫切需要新的预防和治疗策略来应对真菌感染。

高等哺乳动物的免疫系统分为固有免疫系统（innate immunity）和适应性免疫系统（adaptive im⁃munity）。当病原微生物入侵机体时首先要面对的是机体固有免疫系统，在固有免疫中，对机体而言最大的挑战就是通过有限的受体迅速识别大量不同的病原体并作出应答。美国免疫学家Janeway提出了模式识别理论，将固有免疫识别的主要靶分子信号称作病原相关的分子模式（Pathogen⁃associ⁃ated molecular pattern，PAMP），相对应的识别受体称为模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）［3］。目前人们已经发现了4类模式识别受体可以识别病原微生物，分别是Toll样受体（TLR），Nod样受体（NLR），RIG⁃I（retinoic acid⁃inducible gene⁃I receptors）样受体（RLR）和C型凝集素受体（C⁃type lectin receptors，CLR），现已发现Toll样受体、Nod样受体和C型凝集素受体均可以识别白念珠菌，介导免疫应答［4］。

1　白念珠菌细胞壁中的病原相关模式分子

细胞壁是真菌维持细胞完整性和活力的一个重要结构。白念珠菌细胞壁按组成成分不同可以分为三层，内层为几丁质由N⁃乙酰葡糖胺通过β连接聚合而成，中间一层为葡聚糖成分，由β⁃（1，3）链接的葡萄糖母核和β⁃（1，6）链接的葡萄糖支链组成，这两者构成白念珠菌细胞壁的基本骨架；最外层为甘露聚糖和大多数的细胞壁蛋白，绝大多数甘露聚糖是由α⁃1，2链接的甘露糖聚合而成，细胞壁蛋白多为糖蛋白，含量最多的为GPI锚定蛋白。尽管几丁质和β葡聚糖位于细胞壁内层，白念珠菌出芽生殖时，母细胞的出芽点会形成疤痕，从而暴露内层的β葡聚糖和几丁质。现已研究表明β葡聚糖和甘露糖是白念珠菌细胞表面的主要的病原相关模式分子，与模式识别受体结合激活机体的固有免疫应答［4］。

2　固有免疫细胞表面的模式识别受体

固有免疫（innate immunity），也称非特异性免疫（non⁃specific immunity），是机体抵御病原体入侵的第一道防线。固有免疫系统包括：固有免疫屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）；固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）；固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。当病原体突破固有免疫屏障侵入机体组织时，固有免疫细胞通过其细胞表面表达的模式识别受体识别结合入侵的病原体，产生释放防御素、溶菌酶、抗菌肽、细胞因子等或者通过吞噬杀灭入侵的病原体。现已发现Toll样受体、Nod样受体和C型凝集素受体均可以识别白念珠菌，介导免疫应答。

2．1Toll样受体

Toll样受体是发现最早研究最为广泛的一类模式识别受体，早期人们发现一个基因dToll影响果蝇的背腹侧的发育，其编码一种膜受体蛋白称为Toll受体（Toll Receptor），1996年Lemaitre B等［5］发现在缺失Toll的情况下，果蝇更容易感染烟曲霉菌而死亡，证明Toll受体参与果蝇的免疫反应。现已在人类基因中发现了10个Toll样分子，TLRs为I型跨膜蛋白，其胞外段为不同数量的富含亮氨酸的重复序列，参与配体识别，胞内段含有保守的TIR（TOLL样／IL⁃IR）结构域可以招募衔接分子如MyD88、TIRAP等进行信号转导。TLRs介导的下游信号通路主要分为MyD88依赖型和TRIF依赖型，除TLR3外所有的TLRs都通过TIR募集MyD88进而激活IRAK4（IL⁃4R asso⁃ciated kinase，IRAK），IRAK4磷酸化激活IRAK1活化TRAF6（TNFR associated factor 6），活化的TRAF6具有泛素连接酶（E3）活性，可以结合泛素结合酶E2，泛素化降解IKK⁃γ，激活NF⁃κ B；TRIF依赖的信号通路主要介导TLR3和TLR4的信号传导，TLR3直接与TRIF结合，TRIF的N端为TRAF结合结构域，通过募集TRAF进而激活TBK1／IKK⁃i复合物，活化的TBK1／IKK⁃i复合物磷酸化激活转录因子IRF3，使其形成二聚体入核诱导Ⅰ型干扰素和IFN调控基因的表达［6］。不同的Toll样受体具有不同的细胞定位和功能，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6分布在细胞膜表面，主要识别脂类分子，如LPS；TLR3、TLR7、TLR8、TLR9分布在胞内，主要识别核酸分子，如DNA和RNA［7］。现已研究发现TLR2、TLR4和TLR9可以识别念珠菌细胞壁上的模式识别分子。TLR2可以识别白念珠菌细胞壁上的磷脂甘露糖（phospholipomannan），用特异性的抗体封闭TLR2后，白念珠菌刺激单核细胞引起的TNF和IL⁃1β的分泌明显减少，体内实验也证实，TLR2缺失小鼠尾静脉感染白念珠菌后，死亡率上升［6］。Taylor等［8］研究发现TLR1、TLR6可以和TLR2形成异源二聚体，但TLR1和TLR6在白念珠菌免疫中的作用微弱，体内实验表明TLR1缺失小鼠和TLR6缺失小鼠在系统性真菌感染模型中的死亡率和野生型小鼠没用显著差异，同时体外实验发现，TLR6缺失小鼠的巨噬细胞在受到白念珠菌刺激时细胞因子IL⁃10分泌减少，其他细胞因子如TNF，IL⁃1，IL⁃6没有变化。TLR4主要识别革兰阴性菌细胞壁的脂多糖（Lipopolysaccharide）成分，2002年，Tada等［9］发现TLR4也可以识别酵母（Saccharomyces cerevisiae）和白念珠菌细胞壁中的甘露糖，Netea等［10］研究进一步确认TLR4能识别白念珠菌的细胞壁中O⁃链接的甘露糖。非甲基化的CpG序列是TLR9的主要配体，Miyazato等［11］2009年报道称TLR9可以识别白念珠菌的DNA，上调树突状细胞细胞因子的产生，白念珠菌刺激TLR9缺失小鼠的巨噬细胞和用TLR9特异性抗体封闭的人单核细胞时细胞因子IL⁃10分泌明显减少。但也有研究称TLR9在抗白念珠菌免疫中作用轻微，在TLR9缺失小鼠的系统性真菌感染模型中，虽然细胞因子IL⁃12分泌减少，IL⁃4 和IL⁃10分泌增加，但小鼠的死亡率并没有明显的差异［12］。另外，研究Toll样受体下游关键分子MyD88缺失的小鼠发现，MyD88的缺失导致小鼠对白念珠菌、烟曲霉菌和新型隐球菌的敏感性增加，但在人群中研究发现MyD88缺失或突变的患者对多种化脓性细菌表现出易感性，而对于真菌并没有明显的差异［13］。

2．2C型凝集素受体

近年来随着研究的不断进展，C型凝集素受体在真菌免疫中的作用逐渐被人们所接受。C型凝集素受体是一个超家族，因其含有C型凝集素结构域（C⁃type lectin domain）而得名［14］。C型凝集素受体（如MR、Dectin⁃1、Dectin⁃2、DC⁃SIGN、Min⁃cle），可以介导宿主细胞对真菌的黏附和吞噬，并激活细胞内信号通路产生抗真菌效应，包括细胞因子的产生和氧化应激。现已发现有多种C型凝集素受体分子参与白念珠菌固有免疫反应，并且发现部分受体还直接或间接地介导宿主对真菌的适应性免疫，特别是参与影响Th1和Th17的分化［14］。

甘露糖受体（mannose receptor，MR）胞外段的有8个C型凝集素结构域，主要识别D⁃甘露糖，L⁃岩藻糖和N⁃乙酰葡萄糖的终末端寡糖。研究发现人单核细胞来源的巨噬细胞表面的MR可以识别白念珠菌介导免疫反应，进一步研究发现MR可以识别白念珠菌细胞壁中的N⁃链接的甘露糖，但MR不直接介导白念珠菌的黏附与吞噬，而是在白念珠菌被吞噬约20 min后被募集到吞噬小体上，并激活胞内信号级联反应，产生细胞因子［15］。Frank等［16］发现，当受到白念珠菌刺激后，MR可以介导人外周血单核细胞产生分泌IL⁃17，Dectin⁃1／TLR2可以协同MR增加IL⁃17的产生。

Dectin⁃1受体主要表达在髓系细胞中包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和γδ T细胞，在B细胞，上皮细胞和肥大细胞中也有少量表达，Dectin⁃1主要识别真菌细胞壁上的β⁃1，3葡聚糖，体外研究发现Dectin⁃1主要识别白念珠菌的酵母态［17］。Dectin⁃1胞内段含有免疫受体络氨酸活化基序（immunoreceptor tyro⁃sine⁃based activation⁃like motif，ITAM），激活后Dectin⁃1通过ITAM基序募集Syk激酶，Syk进而激活募集CARD9到近膜端，激活后的CARD9 与Bcl10、Malt⁃1形成复合体，激活IκB激酶（IκB kinase，IKK），使IκB发生磷酸化，促进其降解，从而激活经典的NF⁃κB通路［17］。Gring⁃huis等［18］发现Dectin⁃1也可以通过Raf⁃1⁃NIK （NF⁃κB⁃inducing kinase）激活非经典的NF⁃κB通路。静息状态时Dectin⁃1与CD45和CD148结合，当颗粒型的β⁃葡聚糖与Dectin⁃1结合时，Dectin⁃1与CD45、CD148分离，在脂伐区聚集，形成一个“吞噬突出”，进而激活胞内的信号级联反应［19⁃20］。尽管Dectin⁃1可以单独介导白念珠菌刺激引发的胞内信号级联反应，但研究表明Dectin⁃1与其他的模式识别受体协同时能更充分的激活宿主细胞对白念珠菌的免疫应答。Dectin⁃1和TLR2协同作用，能够增强白念珠菌和酵母聚糖（zymosan）刺激后巨噬细胞的TNFα的产生；Dectin⁃1和TLR4协同，增强TLR4介导的细胞因子的产生；Dectin⁃1和Galectin⁃3有直接的相互作用，Galectin⁃3帮助识别致病菌如白念珠菌（C．albicans）和非致病菌如酿酒酵母（S．cerevisiae），影响细胞因子TNFα的产生；在树突状细胞中，酵母多糖刺激可以引起Dectin⁃1与DC⁃SIGN直接相互作用，并共同介导花生四烯酸的产生，用相应的特异性抗体单独封闭Dec⁃tin⁃1或DC⁃SIGN时，只能部分阻断花生四烯酸的产生，同时封闭两个受体时则可以完全阻断花生四烯酸的产生［21］。在体内实验，Brown［22］发现Dectin⁃1缺失小鼠对白念珠菌感染的敏感性增加，死亡率上升，而同一时间Saijo［23］则报道称Dectin⁃1的缺失对白念珠菌的感染没有影响，而对肺孢子虫的感染敏感性增加。两个实验的差异可能是由于使用不同的白念珠菌引起的。针对Dectin⁃1下游关键分子CARD9的研究发现，CARD9缺失的小鼠感染白念珠菌后死亡率增加［24］。近期在人群中的研究也发现，Dec⁃tin⁃1和CARD9突变的人群白念珠菌感染率明显增加［25⁃26］。

Dectin⁃2是另一个研究较为深入的C型凝集素受体，它识别真菌细胞壁上的α⁃甘露聚糖，主要表达在髓系细胞和成熟的单核炎症细胞中，与Dectin⁃1不同，Dectin⁃2胞内不含有免疫受体络氨酸活化基序，其通过与胞内的接头蛋白Fc Rγ链结合，传导激活下游Syk／CARD9通路，激活细胞因子的转录和翻译［27］。Dectin⁃2主要识别白念珠菌的菌丝态，Sato K等［28］发现Dectin⁃2的胞外段只结合白念珠菌的菌丝态，而不结合酵母态，转染Dectin⁃2的RAW细胞只黏附菌丝态的白念珠菌，并通过接头蛋白Fc Rγ激活Syk⁃NF⁃κB，使TNFα分泌增加。

DC⁃SIGN主要表达在成熟的树突状细胞中，可识别病原体上的甘露糖、岩藻糖和Lewis糖从而杀灭入侵的病原体［29］。研究表明DC⁃SIGN可以识别白念珠菌细胞壁中甘露糖，介导白念珠菌的内吞和细胞因子的分泌；但也有研究表明，一些病原体如结核分枝杆菌表面的ManLAM（mannose⁃capped cell⁃wall component lipoarabiomannan）与DC⁃SIGN结合，抑制DC的成熟，同时调节DC的细胞因子分泌，免疫抑制因子IL⁃10分泌增加，Th2细胞分化增加导致Th1／Th2失衡，抑制机体对结核分枝杆菌的免疫反应，从而有利于病原体自身存活，进一步导致慢性感染［29］。由于缺少体内实验，现在还不清楚在白念珠菌感染中，DC⁃SIGN具体发挥怎样的作用。Mincle主要表达在巨噬细胞表面，在白念珠菌刺激时Mincle介导巨噬细胞分泌细胞因子TNFα，但不介导对白念珠菌的吞噬，体内实验表明，Min⁃cle缺失的小鼠对白念珠菌的感染更加敏感，死亡率增加，TNFα分泌减少［30］。

2．3Nod样受体

Toll样受体和C型凝集素受体绝大部分为膜蛋白，在胞内也有另一类模式识别受体NLR（Nod⁃like receptor）参与白念珠菌的识别。NLRP3（NLR family pyrin domaincontaining 3）属于NLR家族，它与凋亡相关微粒蛋白（apoptosis⁃associated speck⁃like protein containing CARD，ASC）、caspase蛋白酶一同组成NLRP3炎症小体，当炎性小体结合病原模式相关分子或内源性的危险信号分子（如ATP、尿酸）时，会激活caspase⁃1，活化后的caspase⁃1酶切IL⁃1β前体和IL⁃18前体，分泌产生IL⁃1β和IL⁃18［31］。有研究表明，细胞因子IL⁃1在抵抗白念珠菌感染过程中发挥重要的作用，IL⁃α和IL⁃β双缺失的小鼠对于白念珠菌的敏感性增加［32］。Amy等［31］研究发现白念珠菌激人巨噬细胞可促进NL⁃RP3炎症小体的形成，激活caspase⁃1，从而促进IL⁃1β分泌，体内实验表明NLRP3或ASC缺失的小鼠对于系统性真菌感染的敏感性增加，IL⁃1β生成减少，小鼠死亡率增加。由于在白念珠菌刺激时TLR2和Dectin⁃1可以介导IL⁃1β前体的表达增加，而NLRP3则激活caspase⁃1酶切IL⁃1β前体生成IL⁃1β，从而增加IL⁃1β的分泌，所以说NLRP3 和TLR2／Dectin⁃1有协同作用。

3　小 结

过去十几年间，随着越来越多的模式识别分子和病原相关模式分子的发现，使我们对于机体抗白念珠菌免疫反应有了更深入的了解，相关分子机制的阐明更加明确清晰。但仍有大量问题没有解决，白念珠菌是机体的正常寄生菌，在机体的口腔和肠道黏膜中都有寄生，它的免疫逃逸机制以及这种逃逸对机体免疫功能的影响还不清楚。上述研究大多是以小鼠为模型进行的，在人体中这些模式识别分子的功能及其在机体抵御白念珠菌发挥怎样的作用仍不明确。有研究表明Dectin⁃1和Card9在人体抗白念珠菌免疫中发挥的作用远没有在小鼠模型中的那样显著［25⁃26］。虽然模式识别理论子可以很好的解释微生物免疫中的大部分现象，但仍有一些免疫现象其无法解释，如免疫佐剂的问题，其并非生物大分子却对免疫有重要影响；如怀孕时婴儿作为“异物”并未引起很严重的免疫排异反应而器官移植却引起严重的排斥反应等等，针对模式识别理论的不足理论免疫学家Matzinger［33］提出了危险模式理论，她认为免疫反应由损伤的细胞释放的危险信号分子所激活，免疫细胞表面的受体主要识别危险信号分子，之所以能识别病原相关模式分子是因为病原相关模式分子与危险信号分子具有一些相似的特征，这可以解释为什么模式识别受体除识别病原相关模式分子外还识别自身的一些蛋白分子如Hsp70。

机体免疫反应是一个复杂的过程，虽然危险模式理论对模式识别理论产生了质疑，但两者在分子机理层面上仍然高度统一，只是在现象的解释上产生分歧，对模式识别受体和病原相关模式分子的研究有助于我们更加清晰的了解机体抵抗白念珠菌等病原微生物的入侵机制，为临床治疗真菌感染提供新的检测指标和治疗靶标。

参考文献

［1］ Paramythiotou E，Frantzeskaki F2，Flevari A，et al．Invasive fun⁃gal infections in the ICU：how to approach，how to treat［J］．Mol⁃ecules，2014，19（1）：1085⁃1119．

［2］ Falagas ME，Apostolou KE，Pappas VD．Attributable mortality of candidemia：a systematic review of matched cohort and case⁃con⁃trol studies［J］．Eur J Clin Microbio Infect Dis，2006，25（7）：419⁃425．

［3］ Medzhitov R，Janeway C Jr．Innate immune recognition：mecha⁃nisms and pathways［J］．Immunological Reviews，2000，173：89⁃97．

［4］ Netea MG，Maródi L．Innate immune mechanisms for recognition and uptake of Candida species［J］．Trends Immunol，2010，31 （9）：346⁃353．

［5］ Lemaitre B，Nicolas E，Michaut L，et al．The dorsoventral regula⁃tory gene cassette spatzle／Toll／cactus controls the potent antifun⁃gal response in Drosophila adults［J］．Cell，1996．86（6）：973⁃983．

［6］ Villamón E，Gozalbo D，Roig P，et al．Toll⁃like receptor⁃2 is es⁃sential in murine defenses against Candida albicans infections ［J］．Microbes Infect，2004，6（1）：1⁃7．

［7］ Akira S，Uematsu S，Takeuchi O．，Pathogen recognition and in⁃nate immunity［J］．Cell，2006．124（4）：p．783⁃801．

［8］ Taylor PR，Brown GD，Herre J，et al．The role of SIGNR1 and the beta⁃glucan receptor（dectin⁃1）in the nonopsonic recognition of yeast by specific macrophages［J］．J Immunol，2004，172（2）：1157⁃1162．

［9］ Tada H，Nemoto E，Shimauchi H，et al．Saccharomyces cerevisiae⁃and Candida albicans⁃derived mannan induced production of tumor necrosis factor alpha by human monocytes in a CD14⁃and Toll⁃like receptor 4⁃dependent manner［J］．Microbiol Immunol，2002，46（7）：503⁃512．

［10］ Netea MG，Gow NA，Munro CA，et al．Immune sensing of Candi⁃da albicans requires cooperative recognition of mannans and glu⁃cans by lectin and Toll⁃like receptors［J］．J Clin Invest，2006，116（6）：1642⁃1650．

［11］ Miyazato A，Nakamura K，Yamamoto N，et al．Toll⁃like receptor 9⁃dependent activation of myeloid dendritic cells by Deoxynucle⁃ic acids from Candida albicans［J］．Infect Immun，2009，77（7）：3056⁃3064．

［12］ van de Veerdonk FL1，Netea MG，Jansen TJ，et al．Redundant role of TLR9 for anti⁃Candida host defense［J］．Immunobiology，2008，213（8）：613⁃620．

［13］ von Bernuth H，Picard C，Jin Z，et al．Pyogenic bacterial infec⁃tions in humans with MyD88 deficiency［J］．Science，2008，321 （5889）：691⁃696．

［14］ Zelensky，AN，Gready JE．The C⁃type lectin⁃like domain super⁃family［J］．FEBS J，2005，272（24）：6179⁃6217．

［15］ Heinsbroek SE，Taylor PR，Martinez FO et al．Stage⁃specific sampling by pattern recognition receptors during Candida albi⁃cans phagocytosis［J］．PLoS Pathog，2008，4（11）：e1000218．

［16］ van de Veerdonk FL，Marijnissen RJ，Kullberg BJ，et al．The macrophage mannose receptor induces IL⁃17 in response to Can⁃ dida albicans［J］．Cell Host Microbe，2009，5（4）：329⁃340．

［17］ Brown G．D．Dectin⁃1：a signalling non⁃TLR pattern⁃recognition receptor［J］．Nat Rev Immunol，2006，6（1）：33⁃43．

［18］ Gringhuis SI，den Dunnen J，Litjens M，et al．Dectin⁃1 directs T helper cell differentiation by controlling noncanonical NF⁃kap⁃paB activaton through Raf⁃1 and Syk［J］．Nat Immunol，2009，10 （2）：203⁃213．

［19］ Xu S，Huo J，Gunawan M，et al．Activated dectin⁃1 localizes to lipid raft microdomains for signaling and activation of phagocyto⁃sis and cytokine production in dendritic cells［J］．J Biol Chem，2009，284（33）：22005⁃22011．

［20］ Goodridge HS，Reyes CN，Becker CA，，et al．Activation of the innate immune receptor Dectin⁃1 upon formation of a＇phagocytic synapse＇［J］．Nature，2011，472（7344）：471⁃475．

［21］ Netea MG，Brown GD，Kullberg BJ，et al．An integrated model of the recognition of Candida albicans by the innate immune sys⁃tem［J］．Nat Rev Microbiol，2008，6（1）：67⁃78．

［22］ Taylor PR，Tsoni SV，Willment JA，et al．Dectin⁃1 is required for beta⁃glucan recognition and control of fungal infection［J］．Nat Immunol，2007，8（1）：31⁃38．

［23］ Saijo S，Fujikado N，Furuta T，，et al．Dectin⁃1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candi⁃da albicans［J］．Nat Immunol，2007，8（1）：39⁃46．

［24］ Gross O，Gewies A，Finger K，et al．Card9 controls a non⁃TLR signalling pathway for innate anti⁃fungal immunity［J］．Nature，2006，442（7103）：651⁃656．

［25］ Cunha C，Di Ianni M，Bozza S，et al．Dectin⁃1 Y238X polymor⁃phism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipi⁃ent⁃and donor⁃dependent mechanisms of antifungal immunity ［J］．Blood，2010，116（24）：5394⁃5402．

［26］ Glocker EO，Hennigs A，Nabavi M，et al．A homozygous CARD9 mutation in a family with susceptibility to fungal infections［J］．N Engl J Med，2009，361（18）：1727⁃1735．

［27］ Robinson MJ，Osorio F，Rosas M，et al．Dectin⁃2 is a Syk⁃coupled pattern recognition receptor crucial for Th17 responses to fungal infection［J］．J Exp Med，2009，206（9）：2037⁃2051．

［28］ Sato K，Yang XL，Yudate T，et al．Dectin⁃2 is a pattern recogni⁃tion receptor for fungi that couples with the Fc receptor gamma chain to induce innate immune responses［J］．J Biol Chem，2006，281（50）：38854⁃38866．

［29］ van Kooyk Y，Geijtenbeek TB．DC⁃SIGN：escape mechanism for pathogens［J］．Nat Rev Immunol，2003，3（9）：697⁃709．

［30］ Wells CA，Salvage⁃Jones JA，Li X，et al．The macrophage⁃induc⁃ible C⁃type lectin，mincle，is an essential component of the in⁃nate immune response to Candida albicans［J］．J Immunol，2008，180（11）：7404⁃7413．

［31］ Hise AG，Tomalka J，Ganesan S，et al．An essential role for the NLRP3 inflammasome in host defense against the human fungal pathogen Candida albicans［J］．Cell Host Microbe，2009，5（5）：487⁃497．

［32］ Vonk AG，Netea MG，van Krieken JH，et al．Endogenous inter⁃leukin（IL）⁃1 alpha and IL⁃1 beta are crucial for host defense against disseminated candidiasis［J］．J Infect Dis，2006，193 （10）：1419⁃1426．

［33］ Matzinger P．The danger model：a renewed sense of self［J］．Sci⁃ence，2002，12，296（5566）：301⁃305．

［本文编辑］ 卫凤莲

·综述·

Innate immune mechanisms for recognition Candida albicans

YANG Long1，JIA Xin⁃ming2，JIANG Yuan⁃ying1
（1．New Drug Reseach and Development Center，school of Pharmacology，Second Military Medical University，Shanghai 200433；2．De⁃partment of Immunology，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200092）

【Abstract】Candida species are major causes of infections affecting either body surfaces or the deep tissues．Recognition of Candida spp by immune cells is mediated by dedicated pattern recognition receptors（PRRs），expressed on innate immune cells．PRRs recog⁃nize Candida⁃specific pathogenassociated molecular patterns（PAMPs）．Binding of fungal PAMPs to PRRs triggers the activation of innate effector cells．Host⁃Candidainteraction can result either in rapid elimination of the pathogen or the persistence of the pathogen in immunocompromised patients，leading to either chronic mucocutanous candidiasis or invasive candidiasis．Several PRRS，such as Dectin⁃1，also play important roles in adaptive immunity defense against fungi by preferentially inducing Th17 cell differentiation．Here，we discuss the molecular basis of receptor⁃mediated recognition and uptake of Candida and we describe the relative role of these receptors in initiating inflammation．

【Key words】Candida albicans；pattern recognition receptors；pathogen associated molecular patterns；Innate immunity

［收稿日期］2014⁃04⁃28

通讯作者：姜远英，E⁃mail：jiangyy＠smmu．edu．cn；贾鑫明，E⁃mail：jiaxm＠tongji．edu．cn

作者简介：杨龙，男（汉族），硕士研究生在读．E⁃mail：muyi53＠163．com

基金项目：上海市基础研究重点基金（12JC1408400）

【中图分类号】R 379．4

【文献标识码】A

【文章编号】1673⁃3827（2015）10⁃0236⁃05