微伏级T波电交替的临床应用价值

刘 娟 陈 芳 周纪宁 刘 炜

武汉大学人民医院心内科，湖北武汉 430060

T 波电交替（T wave alternans，TWA）是指在窦性心律规整时，体表心电图上T 波形态、极性和振幅的逐搏交替变化[1-2]，它是心电不稳定的标志，与恶性心律失常的发生有密切关系[3]。 心肌缺血、冠脉痉挛、心肌肥厚、长QT 综合征、Brugada 综合征、电解质异常等病理生理状况下引起的室性心动过速会导致肉眼可见的TWA，而Kalter 等[4]的一篇综述中写到这种显性TWA 仅在5 个患者的心电图中被发现，发生频率是0.08%。 正因显性TWA 发生频率低，故其在临床上没有得到推广。 在相关领域科研人员的不断努力下，TWA 能通过特殊心电信号处理技术记录到：1982 年，微伏级T 波电交替（microvolt T-wave alternans，MTWA）第一次被报道[5]。 1993 年美国Cam-bridge Heart Inc 研制出CH2000 心脏诊断系统，应用频域分析原理在运动负荷试验中检测MTWA[6]。 2002 年，Verrier 等[7]应用时域分析原理在动态心电图分析系统中检测MTWA。 随着MTWA 检测方法的不断更新，MTWA 成为了预测恶性心律失常及猝死的重要无创方法。

1 TWA 发生机制

TWA 发生机制目前分为三种：电生理机制，离子机制和神经机制。 T 波代表心室复极，复极交替是心肌细胞的特征之一。 TWA 是心肌细胞复极交替的反映，中层心肌M细胞与其两侧的心内膜和心外膜心肌细胞层之间复极化向时间和空间离散是发生TWA 的电生理基础[8]。 包明威等[9]实验表明认为心肌缺血时复极和传导交替是T 波电交替的电生理机制。 细胞内钙离子水平的变化被认为是TWA形成的离子基础。 有证据表明细胞内钙离子稳态交替变化会严重影响动作电位时程，促进TWA 的形成。控制钙离子稳态的功能表达蛋白也会引起心律失常的发生，而缺血引起的TWA 与钾离子通道的变化有关[10-12]。目前观点认为支配心脏的交感神经活性增强是TWA 形成的神经机制，而迷走神经兴奋在心肌缺血时可抑制TWA。

2 MTWA 诊断标准

目前国际上通用的MTWA 判断标准[13]是：①阳性标准：运动试验，心率＜110 次/min 时T 波交替幅度＞1.9 μV 且持续1 min 以上，交替率＞3%。 ②阴性标准：不符合以上阳性标准，心率110 次/min 时持续1 min 无明显的交替，噪声引起记录不清晰以及＜10%房（室）性期前收缩。 ③不能确定：＞10%房（室）性期前收缩、房室结文氏现象和噪声引起的过多干扰，也称为非阴性，许多研究者都认为其评估预后的作用和阳性结果相似。 国内学者推荐和应用的标准为频域分析法的4 倍，即最大MTWA 值≥7.6 μV，交替值≥3.0，持续1 min 以上[14]。 而中国心律学会推出的2012 国际指南中提到的TWA 阳性标准：应用动态平均校正法通过运动平板检测TWA≥60 μV；在心肌梗死早期伴或不伴心力衰竭的患者，TWA≥47 μV[15]。

3 MTWA 与TWA 的临床应用及研究进展

3.1 MTWA 与冠心病诊断

MTWA 对恶性心律失常及心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的预测意义被大家熟知，其在诊断冠心病方面的重大意义却没被广泛认知。 运动负荷试验是检测冠心病的重要检查之一，其主要指标是ST 段下移，蒲里津等[16]、Stefano 等[17]的研究成果又为冠心病的诊断提供了新的指标。蒲里津等[16]探讨了运动平板试验中MTWA 筛查冠心病的价值。 结果发现冠心病组时域法MTWA、MTWA/心率（MTWA/HR）值明显高于对照组[（22.04±7.22）μV 比（10.63±6.71）μV，P ＜0.01；（0.21±0.08） 比 （0.09±0.06），P ＜0.01]。MTWA 筛查冠心病的接收者操作特征曲线下面积为0.908（95%可信区间：0.87～0.95，P ＜0.01），最佳切点为11.5 μV（敏感性为97.66%，特异性为71.43%）；MTWA/HR 值筛查冠心病的接收者操作特征曲线下面积为0.934 （95%可信区间：0.90～0.97，P ＜0.01），最佳切点为0.12（敏感性为98.03%，特异性为82.86%）。 最后作者得出结论：MTWA/HR 比值可在运动试验中作为筛查冠心病的指标。 Stefano 等[7]研究了98 例怀疑冠心病患者，把运动负荷试验检测出的MTWA与冠脉造影结果比较， 发现冠造阳性组MTWA 值[（58.7±24.0）μV]明显高于冠造阴性组[（34.2±15.0）μV]（P ＜0.01）和经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）术后冠造阴性MTWA 值[（43.2±24.0）μV]（P ＜0.05）。MTWA 大于60 μV 时预测冠心病有95%的特异性和82%的阳性价值。 PCI 术后1 个月MTWA 值明显减少[（61.3±22.0）μV 比（43.5±17.0）μV，P ＜0.001]，但是冠造阳性组变化不大[（50.5±22.0）μV 比（44.3±19.0）μV，P = 0.19]。 由此可见，MTWA 值在冠心病患者中升高，而在PCI 术后患者降低。 MTWA 的检测有助于确定心绞痛或者冠脉造影高度可能阳性的患者。

冠心病诊断的无创指标有许多，诸位学者对MTWA 的研究又为冠心病诊断添加了一个有力的新成员，为冠心病早诊断、早治疗打下了坚实的基础。

3.2 MTWA 与心脏瘢痕组织

在MTWA 产生的细胞病理生理学机制的基础上，目前有学者认为MTWA 可能和解剖纤维化基质有关[18-20]。 有实验模型表明，结构障碍会影响MTWA 的发生[19]。 最近Narayan 等[20]证明了心肌梗死引起的室壁运动异常与MTWA之间的空间关系。 应用心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）和延迟增强（delayed enhancement，DE）技术可识别缺血性或非缺血性心肌病患者瘢痕或者纤维化部分的特点[21-23]。Karin 等[24]为了探讨了瘢痕组织和MTWA的关系，检测68 例缺血性心肌病、扩张型心肌病患者的CMR、DE、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、容量、室壁运动、瘢痕特点。 MTWA 阳性（40 例）与男性（P = 0.04）、低LVEF（P = 0.04）和增加的左室舒张末容积（P ＜0.01）有关。 瘢痕特点（存在与否、是否透壁、瘢痕评分）与MTWA 不相关（P ＞0.05）。在缺血性心肌病的40 例患者中，38 例患者检测了瘢痕。 MTWA 阳性与高左室舒张末容积有关（P=0.05）。在扩张型心肌病28 例患者中，11 例患者检测了瘢痕。MTWA 阳性（11 例）与男性（P = 0.10）、低LVEF（P = 0.10）以及高左室舒张末容积（P = 0.09）间存在趋势。 在两组中，瘢痕是否存在、是否透壁以及瘢痕的程度与MTWA 都不相关（P ＞0.05）。 总之，这项研究表明心肌重构参数与MTWA 阳性存在相关关系。

3.3 TWA 与急性脑出血

脑出血是神经内科常见的危重急症，一旦发生，患者生命将受到很大威胁。 急性期患者由于颅内损害常常危及心脑，所以无论有无基础心脏疾病心电图都会出现异常变化。 Tomcsanyi 等[25]早在2003 年发表了1 篇关于急性脑出血患者TWA 变化的文献。 杜志海等[26]在2012 年也报道了1 例相关病例：脑出血致巨R 波型ST 段抬高及TWA。耿金等[27]回顾性分析了53 例急性脑出血患者的临床资料，研究结果表明MTWA 阳性组神经功能缺损评分减少7 例，MTWA 阴性组有30 例（P ＜0.05）。 与预后有关的多因素回归分析结果显示脑出血量和MTWA 均为急性脑出血患者预后的独立危险因素（OR = 0.54，95%可信区间：0.35～0.86，P=0.08）和（OR=0.15，95%可信区间：0.03～0.78，P=0.024）。MTWA 是恶性心律失常和SCD 的预测因素，MTWA 如果出现在急性脑出血患者中，那就意味着患者有猝死风险，患者的住院时间会有所延长，神经恢复功能降低。

3.4 MTWA 与ST 段抬高性心肌梗死

心肌梗死患者是SCD 的主要高危人群，室性心律失常占急性心梗患者死亡原因的30%左右。 近年来MTWA 在预测急性心肌梗死危险分层方面有重要价值被广泛探讨。而具体的不同心肌梗死类型MTWA 预测价值探讨却少之又少。 ST 段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者早期PCI，血流恢复与心电不稳定相关，为MTWA 的发生提供了电生理基础。 陈家亮等[28]探讨了MTWA 增高对STEMI 患者PCI 术后室速的预测价值，结果发现最大的MTWA 在非持续性室速（non-sustained ventricular tachycardia，NSVT）组（n = 36）显著高于无NSVT组（n = 32）[（68.1±6.4）μV 比（31.9±5.8）μV，P ＜0.05]。 以MTWA≥45 μV 为 切 点，MTWA 预 测NSVT 的 敏 感 性 为75%；特异性为72%，阳性预测值和阴性预测值分别为70%和77%。 由此可见MTWA 能预测STEMI 患者PCI 术后室性心律失常的发生。

3.5 MTWA 与先天性心脏病

恶性心律失常引起的SCD 是19%～30%患有先天性心脏病的致死因素[29-33]。 该类患者的恶性心律失常是由于发绀或外科手术时不充分的心肌保护引起的心肌纤维化和开胸手术后留下的瘢痕造成的。 进而，血流动力学发生变化导致的心室扩张和室壁增厚导致心肌的电生理不均匀也引起了这些节律紊乱[31-36]。 所有提到的病理现象还可导致心力衰竭，其是导致恶性心律失常和猝死的已知原因。MTWA 被认为是一个有效的无创指标来预测先心病患者发生恶性心律失常或SCD 的风险。目前有两篇文献提到了MTWA 在儿童先心病不良后果的预测和一篇在成人先心病伴有右室病理和单个心室生理特点的研究[34-36]。

Trojnarska 等[32]在对MTWA 在成人先天性心脏病应用的研究中发现，先心病组异常MTWA 发生频率明显高于正常组[59 例（33.0%）比12 例（0.3%），P = 0.000 001]，先心病组恶性心律失常的发生率明显高于正常组[9 例（15.2%）比3 例（2.5%），P = 0.003]。 MTWA 不确定组与MTWA 阴性组相比，男性患者更多（61.0%比37.5%，P = 0.005），心功能大于一级的患者占主导地位（44.1%比25.0%，P = 0.007），肺动脉高压（16.9%比0.8%，P = 0.000 07）。 多因素Logistic回归分析表明，肺动脉高压（OR=13.7，P=0.03），男性（OR=10.4，P=0.00002），氧通气等量（VE/VCO2比值）（OR=1.07，P=0.045），以及峰值摄氧量（VO2）（OR = 0.89，P = 0.04）增加了不确定MTWA 的可能性。由此可见，异常MTWA 在患有先心病成人的发生率高于健康人群。心力衰竭和肺动脉高压等引起的致命性心律失常患者异常MTWA 的发生率更高。

法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是最常见的青紫型先天性心脏病，而SCD 是影响TOF 术后远期预后的主要因素。 MTWA 是目前明确的预测恶性心律失常及SCD的独立、敏感指标[40-41]。 李筠等[42]探讨了MTWA 预测TOF术后室性心律失常的价值，研究结果显示TOF 术后患儿持续MTWA 发生率（36.1%）明显高于正常对照儿童（15.8%）；TOF 术后出现持续性MTWA 患儿在运动过程中室性心律失常的发生率（76.9%）远高于TOF 术后无持续MTWA 患儿（21.7%）。由此可见，TOF 术后患儿存在发生室性心律失常的电生理基础，持续MTWA 对预测TOF 术后室性心律失常具有重要价值。

3.6 MTWA 与血液透析引起的心律失常

透析患者与正常人相比会出现不同比例的SCD[43-44]。SCD 患者大都会出现室性心律失常。 心律失常的病理生理过程与慢性肾病心率失常的不同，单纯心率失常是适用于一般人群的评价指标却不能充分评估透析的风险。 在一般人群中，13%的自然死亡是因为SCD[44]。高风险的患者包括心梗后低射血分数。在心力衰竭试验SCD 的患者左室射血分数＜35%，21%的装有植入式心率转复除颤仪（implantable cardiac defibrillator，ICD）患者受到室颤或者室性心动过速的冲击[45]。与此相反，同样射血分数的透析患者在同一时期有60%的猝死或意外死亡的风险。正常射血分数的透析患者有26%的猝死或意外死亡的5 年风险[46]。 透析过程本身是否引起SCD 目前尚不清楚，但是有流行病学资料表明在透析开始后的12 h 风险增加[47]。 使用动态心电图的研究证明透析使室性心律失常发生率增加，而且异常心电图发生率也增加[48-49]，比如QT 间期的变化[59-60]，心率变异性[61]以及心肌缺血的指标[48-53]。 然而这些电生理检查的指标都没有投入临床使用作为危险分层的指标。 鉴于透析引起的SCD 的高风险和进行危险分层的必要性，和心电生理检查指标有关研究是很有必要的。

Darren 等[54]探讨了透析过程中MTWA 的测量结果是否能表明异常复极能作为引起透析相关心律失常的潜在因素。 90 例患者纳入研究[年龄（61±14）岁，透析时间（2.7±2.0）年]。MTWA 在透析时增加（P ＜0.01），然后在透析后2 h降到基线水平（第一个小时TWA 值=（10.1±4.5）μV，最后一个小时MTWA 值=（12.2±3.7）μV，透析后MTWA值=（10.3±2.7）μV，P = 0.015）。 与其他时间段比较，MTWA 峰值和MTWA 峰值≥65 μV 频率在透析时并不是更常见。透析时，峰值MTWA≥65 μV 频率多或者MTWA 值每小时增加的患者在平均2.6 年的随访中并未出现恶性心血管事件。尽管透析时MTWA 有微妙的变化，但是异常MTWA 与恶性结果并不存在相关性。

3.7 MTWA 与高血压患者危险分层

高血压易增加SCD 的危险性，尤其是合并左心室肥大的患者。Hennersdorf 等[55]研究了MTWA 在高血压患者中的风险预测价值。 51 例高血压患者中8 例 （16%）MTWA 阳性，如果存在左室肥厚，MTWA 出现的比例更高（33.3%比8.3%，P ＜0.05）。对早期的心律失常事件的灵敏度是73%，特异度是100%。 进行电生理检查的16 例患者中，快速性心律失常的可诱导性和MTWA 阳性具有良好的相关性（Sperman 秩检验r = 0.36，P = 0.01）。 由此可推断MTWA阳性高血压患者发生心律失常风险显著增高，左室肥厚者MTWA 发生率更高。

3.8 MTWA 与非缺血性扩张性心肌病

非缺血性扩张性心肌病（NIDCM）是第二大致左心室收缩功能不良的因素，其在3 年内有12%～20%的病死率[56-58]。在一个对NIDCM 患者植入ICD 试验的荟萃分析中，ICD的治疗能降低31%的致死率[59]，表明由室速或者室颤引起的SCD 占这种疾病病死率的很大一部分，尽管ICD 也可以预防继发于心动过缓患者发生SCD。使用ICD 来改善生存的潜能和优化患者可受益的这种治疗方法的挑战都强调了NIDCM 危险分层的重要性。 虽然目前存在繁多的技术指标，但是没有确定的指标。 Goldberger 等[60]荟萃分析了预测NIDCM 患者危险分层的12 个指标，结果发现优势比最高的是QRS 碎裂波（OR=6.73，95%可信区间：3.85～11.76）和MTWA（OR = 4.66，95%可信区间：2.55～8.53）。 证明MTWA在预测NIDCM 患者危险分层方面有着不可小觑的价值，临床应用时应加以重视。 ACC/AHA/ESC 指南中关于室性心律失常患者管理以及SCD 预防，有一个Ⅱa 证据表明MTWA 检测可以提高缺血性或非缺血性扩张性心肌病患者危险分层的诊断。

3.9 MTWA 与心力衰竭预后

纽约心脏协会一项关于心脏功能Ⅱ级充血性心力衰竭患者MTWA 的预测价值的研究结果显示，MTWA 的灵敏度、专一性、阴性和阳性预测值分别是100%、53%、100%和24%，这提示MTWA 在心力衰竭患者心律失常事件预测方面有广泛的应用前景[61]。 全小庆等[62]荟萃1990～2012 年关于运动负荷试验时异常的MTWA 对植入ICD 心力衰竭患者预后进行预测的前瞻性研究，研究结果发现，与MTWA阴性的患者比较，在MMTWA 异常的患者中，发生恶性心律失常和死亡的危险度增加了1.821 倍。由此可见，MTWA可有效地评定心力衰竭患者发生室性心律失常和SCD 的危险性。

虽然MTWA 在预测心衰预后有重要价值，但其在临床应用还未得到广泛认可。Colette 等[63]对1003 例心力衰竭的住院患者进行了MTWA 的检测，意在调查MTWA 在未挑选的心力衰竭患者中的应用以及评估MTWA 结果的临床应用特点。 MTWA 在出院后1 周进行检测。 研究中发现，648 例患者会回医院进行MTWA 检测[年龄（70.8±10.6）岁，男性58%]。在检查的这些患者中，其中有318 例（49%）患者因为房颤、安装起搏器、体力不支等原因无法进行MTWA检测。 在接受检查的患者中，100 例（30%）患者MTWA 结果是阳性，78 例（24%）患者是阴性，152 例（46%）患者为不确定；112/152（74%）不确定的测试是因为心脏变时功能不良或者体力限制导致的。 不同MTWA 结果对应不同特点的患者。 阴性结果的独立预测因素包括低年龄和高左室射血分数；阳性结果的独立预测因素包括TWA 检测时高心率值和低左室射血分数；不确定结果的独立预测因素包括高年龄和有阵发性房颤病史。 此研究中，只有一半心衰患者可以进行MTWA 的检测，而且最常见的结果是不确定的MTWA。 由此可见，运动平板试验检测MTWA 没有应用于典型心衰患者，也不太可能在人口水平完善SCD 的危险分层和植入式心脏复律除颤仪的入选指标。

4 总结

发现TWA 已经有数十年， 但是其在临床应用探讨却并不深入。 其发生机制尚未完全阐明，但已证实其产生有着重要的电生理基础、离子基础及神经机制。 该领域研究仍然有许多空白区，需要后来学者更多的关注和研究。 TWA作为一项无创的电生理检测方法，在临床上有着重要的应用价值。 MTWA 不仅能预测许多心血管事件的发生，如预警室性心律失常、SCD、非缺血性心肌病等，同时也是高血压、心衰、心肌梗死危险分层的重要因素。MTWA 是否对其他疾病有重要的预测或者诊断价值仍需要学者的进一步探讨。 MTWA 的适应人群还不明确，需要大样本的临床数据加以证实和探讨。 MTWA 检测方法本身还存在许多缺陷，到目前为止国内还没有统一的适用标准、禁忌证以及分析诊断标准。 这仍需要中国的精英学者们结合国内的实际，深入到临床工作，共同探讨出适合国人的MTWA 检测方法。

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