中药注射剂不良反应的现状、影响因素及预防

赵迪

陕西省核工业二一五医院药剂科，陕西咸阳 712000

中药注射剂是将中药通过提取、纯化等工艺方式制作成为药物溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的制剂[1]。在我国国家质量标准名录中的中药注射剂有109种，包括单味药59种，复方中药50种，应用范围主要包含清热解毒、抗肿瘤、活血化瘀以及清热解毒等方面改变传统中药的给药方式，提升中药的生物利用度，起效迅速，临床疗效显著。但随中药注射剂的广泛使用，中药注射剂不良反应发生率逐渐增加[2]，导致医学界以及社会对中药注射剂产生质疑，本文主要对中药注射剂不良反应发生现状、影响因素进行综述，提出有效预防措施。

1 不良反应现状

在2001—2003年期间，我国中药药物临床使用的不良反应发生病例中，中药注射剂占77%，2007年调查发现这一比例提升到82%，2012年的研究报告显示，中药注射剂不良反应发生率进一步提高[3]。2004年数据显示，葛根素注射液导致18例患者出现急性血管内溶血情况[4]。2006年报道称因使用鱼腥草注射剂出现不良反应[5]，导致10多位患者出现死亡，药品管理部门下发禁止鱼腥草注射剂使用的通知。2008年，刺五加、茵栀黄等注射液使用导致患者出现严重不良反应，甚至有患者出现死亡[6]，2012年，国家药物监督管理部门公布，将十几种中药注射剂取消其生产许可[7]，其中就包括穿山龙注射液、肝净注射液、乌头注射液等。中药注射液引起的不良反应主要包括以下几项内容。

1.1 中药注射剂不良反应类型

中药注射剂产生的临床不良反应具有多发性特点，且在多个器官、系统中普遍存在，反应形式也呈现多样性，药品不同剂型和生产批次产生的不良反应发生率存在明显差异，不良反应的发生具不确定性等特点。中药注射剂不良反应主要涉及多个系统损伤以及过敏反应等。1.1.1过敏反应 过敏反应的主要临床反应涉及到皮肤以及全身性症状，常见有瘙痒、皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡，全身性反应甚至出现发热、寒颤以及过敏性休克等。有研究报道称清开灵注射液中内含的板蓝根、金银花等药材可能导致机体出现过敏反应，与活性成分、杂质以及各成分间相互作用关系存在相关性，如药材中存在多种多糖、蛋白、多肽等成分，具有免疫原性，导致免疫反应产生[8]。

1.1.2 多器官系统损伤 中药注射剂对呼吸系统损伤主要导致患者出现哮喘发作、急性肺水肿，甚至出现呼吸衰竭等。中药注射剂不良反应发生率最高的疾病即为呼吸系统损伤，尤其在老年患者中，其基础代谢较差，免疫力下降，极易导致患者出现呼吸损伤。中药注射液的常见不良反应还包括损伤消化系统，变现为患者多存在恶心呕吐、腹泻等消化道反应，严重者存在消化道出血等。研究报道称参芪注射液的长期毒性试验结果表明，中高剂量药物实验表明动物出现严重肝损害[9]。中药注射剂还可能造成患者出现心血管循环系统损害，临床上表现为心衰、心律失常、房颤，甚至出现休克。报道称用于降低血液黏稠性的舒血宁注射液，存在心血管系统不良反应的比例为20%[10]。此外，中药注射液还可以造成泌尿系统、神经系统损害，还可能导致血液系统损伤，使患者出现溶血现象。

2 影响因素

中药注射剂不良反应种类较多，能够导致用药出现不良反应的原因也存在多样性，大致可以从药物来源及其成分、制剂过程以及使用过程等方面展开，具体分析其影响因素内容如下。

2.1 药物成分因素

2.1.1 药物成分的复杂多样性 由于中药注射剂常由多种药材组成，且中药成分本身也具有复杂多样性，导致临床上对药物主要成分及其可能存在的不良反应难以有效估计。研究显示在20种研究中药注射剂中，有10种以上药物具有2种以上药材提炼获得，一种药物中存在成百上千种成分[11]。且药材原料的采摘时间、气候状况等原因对药物质量也存在显著影响，因此药物易出现安全性隐患。在中药材中存在多种多糖、多肽以及蛋白质等大分子，药物制备过程中无法有效清除，留存在药物中成为潜在抗原，一旦条件允许，可能导致机体出现过敏反应。

2.1.2 药物活性成分的稳定性 中药注射剂的药物活性成分稳定性主要受物理化学影响，具体表现为光照、温度、空气以及水分影响，也跟药品包装材料存在密切关系。在上述一个或者几个因素作用下，药物活性成分都出现缩合、氧化、水解等反应，最终导致活性成分变质，引发过敏等不良反应。研究表明止喘灵注射液的苦杏仁这一成分，在一定条件下产生氢氰酸，结合机体内三价铁，阻止胞内氧化反应，产生不良反应，包括头晕头痛、恶心呕吐等表现[12]。研究发现丹参酮磺酸钠注射液出现不良反应主要是贮存时间较长，导致药物出现沉淀，沉淀中产生的微粒导致患者出现过敏反应。

2.2 药品制备过程因素

2.2.1 制剂工艺现阶段 由于中药制作工艺往往较低，且缺乏有效的行业标准，难以对制药工艺过程的质量进行有效控制，导致中药注射液制备过程中导致质量有波动性，导致药物毒性以及有效成分比例存在差异，对药物临床疗效和不良反应发生率产生影响。有研究对12个不同厂家生产的双黄连注射剂进行研究，药物主要成分的绿原酸、连翘苷在不同厂家、批次间含量差距较大，且由厂家制备过程药物成分的鞣质、蛋白质无法完全去除，患者易出现不良反应[13]。有研究发现，采用超滤技术对药物成分进行纯化，将过敏性物质以及热原等物质进行去除，提高安全性，保证中药注射剂质量具有可控性，保障用药安全[14]。

2.2.2 添加剂 在生产制备中药注射剂过程中，需要对药物主要成分进行分析纯化，使得药物有效成分具有较高稳定性和较强溶解性，因此，在中药注射剂药物中，需要在药剂过程中添加pH调节剂、稳定剂、着色剂、渗透压调节剂等添加剂。目前，药剂上常添加的辅料主要有聚醚188、聚氧乙烯蓖麻油、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、吐温-80等。有研究报道称，添加剂是导致中药注射剂出现不良反应等安全隐患的主要因素[15]。添加各种浓度的吐温-80添加剂中药注射剂诱导炎症介质，导致机体内出现过敏反应、肝毒性、溶血性、血管刺激性等反应。β-环糊精的中药注射剂可能导致机体出现溶血性、肾毒性。此外，其他添加剂如pH调节剂枸橼酸与患者血液中钙离子结合，生成枸橼酸钙，降低血钙浓度，最终出现抗凝作用。

2.3 使用过程因素

2.3.1 输液剂基质 由于中药注射剂药物成分较为复杂，活性成分在不同成分中的稳定性存在差异，在不同输液基质进行药物溶解时可能出现浑浊、微粒等现象，导致患者出现不良反应，为减少药物不良反应发生率，在选择药物输液基质时，需要根据药物理化性质进行。常见输液剂基质有葡萄糖溶液5%，10%两种浓度以及0.9%氯化钠溶液等。氯化钠极性较强，因此对药剂离子、pH以及盐析作用时，导致药物出现不良反应。有相关研究[16]结果显示上述药物若以氯化钠作为输液基质，输液时会产生10～25μm范围内的不溶性微粒，沉淀在毛细血管时产生血管栓塞、静脉炎、过敏等不良反应。

2.3.2 配伍因素 在国家质量标准管理名录中有109种中药注射剂，其中有50种复方制剂，多种药物存在3种以上原料，如清热解毒注射液有原料药12种。由于药物主要成分的复杂性，导致在使用中药注射剂时，需要明确其主要成分，一旦其不遵循中医配伍原则，与其他药物进行配伍使用，易导致药物稳定性受到影响，出现沉淀、浑浊、变色、气泡等现象，药物临床疗效也随之出现折扣等情况，提高患者不良反应发生率。如抗菌药与莪术油葡萄糖注射液配伍使用后导致药物稳定性差。穿琥宁与抗菌药合用导致浑浊、沉淀。在一份研究报道中，研究结果表明[17]，在对189例中药注射剂不良反应报告进行分析可知，单用药不良反应发生率为15.87%，其余均为两种以上联合用药不良反应。因此，在不明确药效基础时，不能对药物进行配伍使用，建议尽量避免。此外，需要对中药注射剂使用过程中明确溶媒、调剂时间、用药时间间隔等问题进行考虑。

2.3.3 其他因素 由于中药注射剂的使用需要参考中医药理论，因此在药物使用时需要遵循辨证论治原则。有研究发现在对100例患者进行清开灵注射液不良反应情况调查发现，仅30例符合相关临床用药适应证[18]。由于部分医务人员对发热患者开清开灵，导致不必要不良反应发生率提高。高血压患者使用参麦注射液，易导致患者出现心律不齐、血压升高等不良反应。因此，在中药注射液使用过程中，需要对中药西药化使用情况进行限制，防止违背中医辨证论治原则的用药情况，减轻不良反应发生率。需要注意的是在中药注射剂使用过程中，存在误用、滥用情况，无法对个体差异进行观察后进行用药，导致用药具有盲目性。有巢式病例对照研究结果发现痰清热注射液引起静脉炎危险因素不良反应与药物输注时间、针具留置时间存在相关性。因此，在医务工作者进行临床诊断、治疗过程中，需要积极倡导个体化治疗，医生在对患者个体因素，包括年龄、性别、过敏史、病史以及用药史等方面进行充分考虑基础上订制患者的个体化治疗方案，同时明确药物给药途径，掌握正确的疗程长短、用量多少，明确药物配伍情况。患者本身需要具备自我防范意识，提供准确过敏史，在输液过程中遵守医嘱，不乱改药物滴速等。

3 中药注射剂不良反应的预防措施

通过上述总结可知，要控制中药注射剂不良反应发生率，需要从各个方面对药物质量以及使用情况进行注意。首先，需要严格控制中药注射剂质量，明确中药注射剂药材来源、采摘时间等，控制药物成分配方。选择更高科技条件对生产中药注射剂进行提纯，降低无效、有害成分以及杂质存留量，从而保证药物安全性，减少药物毒性。其次，在生产过程中，明确中药注射剂在临床上的使用情况，还需要对中药注射剂行业质量标准进行进一步明确，进行药物分子学研究，减少药物毒性，提高注射剂的稳定性，从而提高中药注射剂安全性。此外，需要考虑老人、妇女和儿童等特殊人群，根据上述人群的生理、机体状况以及药物敏感性进行用药建议。在使用过程中，明确操作规范进行，适应证人群谨慎使用，不宜注射中药注射剂人群禁止使用。一旦由于不同药物的配伍以及输液基质等情况导致药物出现沉淀、浑浊、变色情况，立即停药，加强观察，保证患者用药安全，减轻不良反应。

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