PET/CT脑成像新药研究发展趋势及基于PET/CT设备的脑成像新药研发

周克迪，王贺宁，李素莹，孟祥溪，孙红芳，任秋实

北京大学 工学院生物医学工程系，北京 100081

PET/CT脑成像新药研究发展趋势及基于PET/CT设备的脑成像新药研发

周克迪，王贺宁，李素莹，孟祥溪，孙红芳，任秋实

北京大学 工学院生物医学工程系，北京 100081

分子影像是医学诊断的一种重要手段，它可以突破传统医学影像对于器官、组织成像的局限，通过引入分子探针实现在细胞和分子水平上的诊断[1-2]。许多重大疾病在其早期都是从细胞、基因层面上发展而来的，因此分子影像对于重大疾病的早诊早治有着重大意义。分子影像的模式包括光学成像（Optical）、X射线断层成像（X-Computed Tomography，X-CT）、正电子发射成像（Positron Emission Tomography，PET）、单光子发射断层成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、超声成像（Ultrasound）、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等等。PET/CT成像方法将PET和CT两种成像方式融合在一起，既具有PET高灵敏度的功能成像优势，又可以通过CT提供的精确定位信息来弥补PET成像中分辨率低的弱点。

脑成像给神经学家研究提供了一种较为直观的研究手段，大脑内部特定区域与生理功能和某些神经相关疾病具有复杂的对应关系，例如多巴胺受体系统的功能异常与很多神经疾病的产生和发展高度相关。此外，脑瘤由于其所在位置为人脑内，无论是否转移或侵袭都对人的生命有严重的威胁，一旦发生都会危及生命，因而成为医学上的难题。PET/CT可以通过放射性标记的ML-10细胞凋亡探针对于脑瘤的放射性治疗效果以及肿瘤的生物学行为进行评估[3-4]。本文将重点介绍基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像设备的多巴胺受体药物18F-fallypride和细胞凋亡药物18F-ML-10的研究进展。

1 脑神经系统成像新药研究进展和基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的临床研究

1.1 AMIC Ray-Scan 64 PET/CT 成像系统

AMIC Ray-Scan 64 PET/CT是由北京锐视康科技发展有限公司（ARRAYS Medical Imaging Corp., AMIC）自主研发的人体PET/CT成像设备，它精密集成了目前最先进的64 排CT和36环PET系统，共用一套检查床和控制系统，具有自主研发的图像重建和信号处理软件。在放射性同位素探针静脉注射到患者体内后，一次PET/CT成像可以通过PET信号从分子功能和代谢水平上灵敏地检测到重大疾病的早期病灶，并与CT定位进行精准符合，从而获取有效的早期检测。从技术参数上来看，Ray-Scan 64 PET/CT设备的系统灵敏度、横断面分辨率、轴向分辨率、散射分数等核心性能参数与GE、Philips、Siemens等垄断巨头的主流机型没有显著差异。AMIC Ray-Scan 64 PET/CT整机已于2014年2月通过国家药监局的审批并获得注册许可证，本研究基于Ray-Scan 64 PET/CT在中国人民解放军总医院进行的临床试验。

1.2 多巴胺受体成像

多巴胺（Dopamine，DA）是一种由脑分泌的神经递质，对于大脑的情绪、爱情、成瘾、奖励机制等相关的信号传导具有重要作用。多巴胺信号传导功能的实现依赖于多巴胺受体系统，多巴胺受体系统的功能异常通常会导致阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森氏症（Parkinson’s disease，PD）、注意力缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）等神经疾病。因此，对于多巴胺受体的成像除了在对于脑与认知的机理研究有重要作用之外，如果可以对这些疾病进行早期诊断，就能在临床上提早治疗时间，把重大疾病扼杀在早期，从而提高治疗效率；此外，还可以通过影像对治疗的效果进行评估[5]。利用PET/CT的多巴胺受体成像依赖于放射性核素标记的多巴胺受体拮抗剂等配体分子探针在患者脑内与内源性的膜受体进行特异性结合，并通过PET检测分子探针的信号对多巴胺受体的分布、数量进行研究。多巴胺受体D2/D3成像的拮抗剂PET分子探针有11C-raclopride，11C-NMSP，18F-FCP，18F-fallypride，11C-FLB 457等； 激动剂有11C-NPA，11C-MNPA，11C-PHNO等探针[6]。目前为止，大部分关于多巴胺D2/D3受体的研究使用的是11C-raclopride[7]，中文名为雷氯必利。但是，由于与大部分关于多巴胺D2/D3受体的亲和力较低，它对于外纹状体中多巴胺D2/D3受体的成像能力不强[8]，而多巴胺在外纹状体的分泌与多巴胺受体系统的功能有重要作用。相较而言，18F-fallypride具有更高的亲和力，可对外纹状体中分泌的多巴胺进行研究；而且18F核素具有更长的半衰期，可以适用于较长时间的成像或实时观测。

1.318F-fallypride的临床PET/CT研究

18F-fallypride作为一种对多巴胺受体D2/D3成像的PET探针，被广泛应用于多巴胺在纹状体和外纹状体分泌的研究。Nagano-Saito等利用18F-fallypride探针通过PET成像研究环境刺激对于外纹状体区域多巴胺分泌的影响[9]。此前的动物实验已验证了环境的刺激可以显著影响多巴胺的中脑皮层通路，但没有对人体的研究。Nagano-Saito等对11例健康男性志愿者进行了PET脑成像，从图像上发现生理刺激使18F-fallypride在内侧前额叶皮质背部（dmPFC）的摄取显著降低，并伴随有心率的提高，为环境刺激影响人脑mPFC多巴胺的分泌提供了证据。

Slifstein等通过18F-fallypride与多巴胺受体D2/D3结合的PET成像研究了安非他命（Amphetamine）对于多巴胺受体系统的影响[6]。Slifstein等对15例健康志愿者在0.3 mg/kg安非他命刺激后对脑部纹状体和外纹状体区域进行PET成像，图像上发现安非他命的效果在纹状体中的腹侧纹状体、苍白球和后壳核可以明显检测到，在纹状体的其他区域并不明显，受到安非他命影响的区域小于采用11C-raclopride成像的研究结果。另外，在海马区、杏仁核、黑质等外纹状体区域也观测到了明显的差异，但在皮层的信号由于信噪比较低，无法进行观测。

Guo等通过43例肥胖测试对象的18F-fallypride多巴胺受体D2成像，研究腹内侧纹状体信号与食物奖励和激励机制的关系[10]。个人的肥胖和减肥的困难程度的个体差异通常被认为是由于食物奖励机制中多巴胺D2受体信号的传导和个人饮食习惯导致的。在Guo等通过对43名体重指数（BMI）在18～45 kg/m2范围内的被测试者进行18F-fallypride PET扫描，结果发现暴饮暴食和体重指数与多巴胺D2受体在背和侧纹状体的结合力正相关，而与腹内侧纹状体的结合力负相关。这些结果表明肥胖的人暴饮暴食的饮食习惯与多巴胺神经电路信号传导的变化具有明显对应关系。

Jansen等对12例双侧前庭功能减退（Bilateral Vestibular Failure，BVF）患者和13例健康志愿者对照进行了18F-fallypride PET/MRI脑成像，来研究多巴胺受体D2/D3功能异常对于BVF的影响[11]。结果表明，BVF患者在颞顶枕皮层两侧的多感官前庭皮层和视觉运动敏感区（MT/ MST）、纹状体和右丘脑的D2/D3受体结合能力比健康对照低约40%。观测到的这些多感官前庭皮层网络区域和基底节D2/D3受体结合能力的下降可能暗示着由于缺乏外周前庭的输入导致多巴胺受体的下调，进而影响多巴胺信号的传导。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑神经系统成像新药临床研究中，我们利用18F-fallypride对15名健康志愿者（8男7女）进行了PET/CT成像研究。在注射2.96 MBq/kg的自主合成的18F-fallypride药物1 h后行PET/CT检测，通过AMIC Ray-Scan 64 PET/CT图像重建和处理后，可以从图像上看到纹状体区域内的尾状核和壳核在左右两侧分布均匀、对称，外纹状体区域中黑质和红核的图像清晰。

2 脑肿瘤治疗评估药物和基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的临床研究

2.118F-ML-10的临床PET/CT研究进展

脑肿瘤是神经外科最常见的疾病，除了脑原发瘤之外，其他恶性肿瘤的脑转移也是最常见的转移方式之一[12]。恶性肿瘤从单个基因突变到转移侵染的发生过程非常复杂，而且由于其高度的异质性，在早期进行诊断的难度很大。由于脑结构的特殊性、功能的复杂性和地位的重要性，脑肿瘤的发生原因更加难以推断，并且脑肿瘤的发生通常会威胁到人的生命，并且更难以在早期诊断并治疗。对于良性肿瘤，临床治疗通常采取手术的方案；而对于恶性肿瘤，通常需要采用放射性治疗或化学治疗来辅助治疗。但由于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的特殊结构，一些化疗药物无法进入到脑内，所以应用受到限制，而放疗就成为了主要的辅助治疗手段。

放射性治疗的原理主要是以高能粒子束破坏肿瘤结构，导致肿瘤细胞凋亡，而某些化疗的作用也是使肿瘤细胞凋亡。凋亡是细胞的程序性死亡，通过对比治疗前后对细胞凋亡的成像可以评价肿瘤治疗的效果。18F-ML-10是一种小分子（分子量：206 Da）的PET探针，靶向细胞膜上凋亡相关的特征生物靶分子。Ziv的研究团队验证了18F-ML-10在体内没有显示出明显的与其他组织或器官的非特异性结合，且具有较快的经肾清除速率[13]；并于2011年第一次将18F-ML-10用于人体试验，验证了18F-ML-10探针在体内的高稳定性[3]。Allen等通过对比10例患者在治疗前后的18F-ML-10-PET成像和治疗后6～8周MRI的解剖图像结果，发现PET成像中凋亡细胞与MRI对于脑部损伤的成像结果相吻合，证明18F-ML-10可以在治疗后的早期对全脑放疗的效果进行有效评估[4]。

2.218F-ML-10成像面临的挑战及AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的临床研究

虽然18F-ML-10可以对凋亡细胞进行准确成像，但我们在进行临床应用时仍存在一些问题，例如，在定量分析对比治疗前后的图像时发现治疗后的凋亡细胞信号位置和治疗前的信号不能吻合，治疗前有些部位的信号反而高于治疗后的信号等等不符合预期的结果。这主要是因为凋亡是一个短暂的过程，因此仅凭一次成像很难说明哪些凋亡细胞是由于放疗引起的，而哪些信号是来源于肿瘤细胞的自身凋亡。Oborski等通过4个患者的18F-ML-10对治疗前后信号分析后发现有些患者治疗后细胞凋亡信号进行了“重新分布”，随后进行的像素分析发现经过治疗后肿瘤的周边凋亡信号增强，而肿瘤中心的凋亡信号减弱。由于肿瘤周边在治疗前几乎没有产生凋亡信号，而肿瘤中心区域在治疗前就已经有较高的自身凋亡信号，因此可以将因治疗产生的凋亡细胞和肿瘤自身的凋亡区分开来[14]。

在基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的脑肿瘤成像新药临床研究中，我们已对10例患者进行了治疗前、后的18FML-10成像研究，通过AMIC Ray-Scan 64 PET/CT的图像，通过治疗前后的凋亡信号的对比进行了放射性治疗效果的评价。通过18F-ML-10的临床研究，我们发现PET/CT的双模态成像虽然可以同时提供肿瘤的凋亡和脑的解剖信息，但在分析和处理结果时，我们仍需更多信息进行相互补充和印证，从而实现对肿瘤进行全面评估。

2.3 脑肿瘤治疗的精确评估需要依靠多模态成像

肿瘤的异质性是研究肿瘤发生机理的重要阻碍，其表现为：它们由不同亚型的肿瘤细胞构成，这些肿瘤细胞有不同的基因型和表现型，因而具有不同的生长速率、分化程度。因此，我们无法仅通过对某一指标或单一生物靶分子进行成像来获得肿瘤生理活动的精确信息。多模态成像是指通过一次成像对于不同标记物的信号实现同时采集，从而获取多个维度的信息。Lu等发明并装配了第一台小动物四模态分子影像设备，包括了CT、PET、SPECT和荧光分子成像（Fluorescence Molecular Imaging，FMI）[15]。在对于脑肿瘤治疗评估的应用中，除了可以提供凋亡细胞的定量研究之外，还可以通过对多种生物靶分子进行成像来获取肿瘤的多种生物学行为信息。因此，多模态成像可以从多个角度来对肿瘤的治疗效果评估进行复合的评价。

3 总结与展望

对于人脑的分子影像为脑功能的研究和脑肿瘤的治疗提供了更加直观的平台。利用AMIC Ray-Scan 64 PET/CT设备对18F-fallypride和18F-ML-10成像的临床研究证明了Ray-Scan 64 PET/CT设备具有较高的成像质量和可靠性以及药物的应用价值。PET/CT脑神经成像新药18F-fallypride的研发有利于在纹状体和外纹状体多巴胺受体D2/D3的功能研究和相关疾病的诊断；18F-ML-10对于肿瘤细胞凋亡的显像可以提供脑肿瘤放射性治疗效果的早期评估。多模态成像对脑肿瘤的生物学特征可以提供更加全面的信息，从而对治疗效果进行更加精确的评估，也有利于对脑肿瘤的早期诊断。

致谢

该项目由国家重大科学仪器专项（2011YQ030114），国家基础研究计划973项目（2011CB707500），国家自然科学基金 （11104058）和河北省自然科学基金 （A2011201155）支持。

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R&D Trends of New Drugs for PET/CT Brain Imaging and R&D of New Drugs for Brain Imaging Based on the PET/CT System

ZHOU Ke-di, WANG He-ning, LI Su-ying, MENG Xiang-xi, SUN Hong-fang, REN Qiu-shi
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 10081,China

脑部分子影像对于脑功能和神经疾病发病机理研究以及早期诊断有重大意义，多巴胺受体系统与人的情绪、爱情、成瘾、奖励机制和一些疾病有重要的联系。本文以新型脑神经多巴胺受体D2/D3显像剂18F-fallypride为例，探讨了18F-fallypride的研究发展和应用趋势，并应用自主研发的AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系统对15例健康志愿者进行了临床研究，图像上观测到纹状体和外纹状体的信号清晰，药物分布均匀、对称。此外，脑肿瘤细胞凋亡显像剂18F-ML-10新药可对脑肿瘤的放射性治疗效果进行评估，本文综述了18F-ML-10临床应用的发展，并对10例脑瘤患者接受放射性治疗前后的细胞凋亡情况进行了对比评估，并通过图像对放射性治疗给出评价。

脑成像；分子影像；PET/CT；脑肿瘤；神经

Brain molecular imaging plays an important role in investigations on the function of brain and mechanism of neural diseases. The dopaminergic receptor system is closely related with emotion, love, addiction, incentives, many diseases and disorders. Hereby, taking18F-fallypride as an example of novel dopamine receptor D2/D3 probes visualizing the Dopamine D2/D3 receptors in striatal and extra-striatal areas, this paper reviews the trends of R&D(Research and Development) and clinical applications of18F-fallypride, and investigates18F-fallypride with 15 healthy volunteers’ brain imaging by using the self-innovated AMIC Ray-Scan 64 PET/CT. The result shows a homogeneous and symmetrical distribution of signal in striatal and extra-striatal areas, indicating that the18F-fallypride, as well as Ray-Scan 64 PET/CT, has demonstrated an excellent performance in dopamine receptor imaging. Additionally, this paper also reviews the progress of clinical uses of18F-ML-10, a molecular probe to visualize apoptosis. Besides, 10 patients with brain tumorsare investigated by18F-ML-10-PET/CT imaging pre- and post- radiation with AMIC Ray-Scan 64 PET/CT, in order to evaluate the effect of treatments.

brain imaging; molecular imaging; PET/CT; brain tumors; neural system

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.003

1674-1633(2015)04-0011-04

2015-03-02

国家重大科学仪器专项（2011YQ030114），国家基础研究计划973项目（2011CB707500），国家自然科学基金（11104058），河北省自然科学基金（A2011201155）。

任秋实，教授。

通讯作者邮箱：renqsh@coe．pku．edu．cn