慢性乙型肝炎抗病毒药物耐药株的监测

【摘要】目的 不同患者对治疗慢性乙型肝炎抗病毒药物的耐受程度。方法 在治疗的过程中根据患者对抗病毒药物的不良反应的问题，查找病情反复发作时的原因，探求满意的治疗终点。结果 在临床上在对治疗前后对疗效、耐药两个方面进行监测，在慢性乙型肝炎防治上应可以动态检测。结论 对抗病毒药物进行检测有助于阻止肝炎发作。

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.06.048

工作单位：152511黑龙江省双丰林业局职工医院

Chronic Hepatitis B Virus Drug-resistant Strains of the Monitoring

ZHANG Xuefeng Shuangfeng Forestry Bureau hospitals in Heilongjiang province，Yichun 152511，China

【Abstract】

Objective For treatment of chronic hepatitis b patients with different tolerance levels of antiviral drugs. Methods The treatment according to the patient for antiviral drug side effects questions，find causes repeated episodes of illness，seek a satisfactory end point. Results Before and after the treatment in the clinical efficacy，two aspects of drug resistance monitoring，in the control of chronic hepatitis b should be dynamically detected. Conclusion The antiviral drug detection helps prevent hepatitis outbreak.

【Key words】Chronic hepatitis b，Drug，Monitoring

慢性乙型肝炎是病毒感染导致的一种慢性疾病，抗病毒是治疗乙肝的首选方法。不是所有的患者都需要抗病毒治疗，要根据不同病人的不同情况，选择最适合的治疗方案。目前的抗病毒治疗药物有着直接抑制病毒的作用，但是随着核苷类似物的广泛应用和拉米夫定耐药株的不断出现，在治疗过程会遇到诸多问题。因此，在治疗过程中定期监测可以提高长期治疗应答率、减少耐药性 ［1］。

1 慢性乙型肝炎抗病毒药物

1.1 干扰素

1.1.1 效果 干扰素用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗，它能够增强患者对病毒的免疫清除能力，使之在停药后可以维持免疫应答，减少复发率 ［2］。

1.1.2 疗效观察 干扰素持续治疗后，持续应答的阴性预测率会更高。治疗20周后，慢性乙型肝炎的血清HBV DNA应答模式出现明显下降和延迟下降，而且是停药后病情稳定。

1.1.3 干扰素治疗的监测 治疗过程中需要一周检查1次血常规；每月做一次ALT、AST的生化学指标检测；每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、HBV DNA;同时服用该抗病毒药物后，要按照先后服用的时间，观察药物潜在副作用和试验中发生的副作用等 ［3］。

1.2 拉米夫定

1.2.1 效果 HBeAg阳性患者每日口服拉米夫定，治疗后一个月血清HBV DNA的中位数水平明显下降，经50周治疗后，检测阴转者可达45％，ALT水平下降。

1.2.2 疗效观察 HBeAg阴转率与患者接受治疗时基线水平有关，治疗后发现血清转换的患者持续应答率高，其对反复发作的患者起到明显改善作用：采用拉米夫定治疗后，患者肝组织炎症坏死指数下降，肝硬化患者出现肝功能的改善，延长生存期。

1.3 阿德福韦酯

1.3.1 效果 经临床研究结果证实，阿德福韦酯能明显抑制病毒复制，对耐药患者也有明显改善。

1.3.2 疗效观察 阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者，有利于明显抑制HBV DNA复制，HBeAg血清学转换率。拉米夫定耐药患者经联合治疗HBV DNA后水平明显下降，而单药和联合治疗后并没有明显差异。

1.3.3 使用注意事项 此药较大剂量服用后，会有一定肾毒性。所以，对服用阿德福韦酯治疗者，需定期监测血清肌酐和血磷。

对有治疗指征的其他特殊患者应用免疫抑制剂；对于应用核苷（酸）类似物发生耐药突变的患者应当改变治疗方法；对完全病毒学应答的患者应继续同种药物治疗；对部分病毒学应答的患者采用的是耐药率高的药物，可以应加用另一种药物联合治疗。如果耐药率相对较低的药物，可继续同种药物治疗至50周；对无应答的患者应联合治疗，需要监测e抗原水平后来决定是否改变治疗策略。

2 慢性乙型肝炎抗病毒药物耐药株的监测

2.1 生化学应答

生化学应答的检测指标主要就是血清ALT的水平检测，它的正常化反应被用于治疗后复发的监测指标。

2.2 病毒学应答

2.2.1 血清DNA测定原理 将待检测DNA片段用限制性内切酶酶切，然后将酶与PCR引物部分重叠，根据DNA片段的大小来完全配对，当寡聚PNA与突变模板出现错配时，根据电泳结果判断是否含有变异序列，以此来判断病毒是否复制，该方法广泛可用于耐药株检测。

2.2.2 检测治疗前、后的血清HBV DNA定量水平 DNA的检测水平直接反应患者是否已经进入免疫清除期，对临床选择药物的种类有帮助。DNA的下降速度和幅度在决定治疗的策略方面起到关键作用，也可以利用它的反弹来检测耐药的发生。DNA检测方法具有灵敏性和特异性，检测域值越低越好。

2.3 血清学应答

患者经过治疗后出现e抗原血清转换，就表明疾病得到缓解，肝硬化和肝细胞癌的发生率在降低，而且在临床上最接近治愈的指标。

3 相应药物的监测

治疗结束后要定期随访，定期检测ALT、HBV血清标志物和HBV。

3.1 干扰素治疗后的监测

干扰素具有免疫调节和抗病毒的双重作用，在慢性乙型肝炎的治疗中仍广泛应用。但干扰素具有特殊性，在治疗过程中每月复查肝功能和血常规，还要注意抗核抗体和精神状态的变化，对 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，根据血清HBV DNA水平和变化可以预测长效干扰素的远期疗效，慢性乙型肝炎经长效干扰素治疗 ［3］。

3.2 核苷类药物治疗后的监测

核营类似物在治疗慢性乙型肝炎后的监测，重点是确定监测时间点和监测指标，监测指标是定量检测血清 HBV DNA水平。在核苷类药物治疗过程中，患者的血清HBV DNA水平如果被抑制，就标志着 HBV基因组的位点发生改变，最后出现抑制作用下降。在临床耐药监测时，注意要应用碱基序列分析法直接测序克隆测序，保证有充足的基因片段，有利于检测的灵敏度。目前，对慢性乙型肝炎患者的血清 HBV DNA低于检测限后巩固多长时间尚未定论，应加强这方面的检测 ［4］。

4 结论

对治疗慢性乙型肝炎抗病毒药物的进行检测，临床上根据患者对抗病毒药物的不良反应，实施有效的治疗。