老年衰弱症的高炎症状态和免疫功能失调

【摘要】目的 探究慢性炎症和免疫失调与老年衰弱症的关联性及影响机制。方法 在知网检索栏输入关键词检索文献，关键词设定为衰弱症；炎症；免疫激活；炎症细胞因子。然后采用综述分析的方法进行深入探究和分析。结果 结果发现：慢性炎症和免疫功能失调在衰弱症的发病机制中起着重要作用。先天性和获得性免疫功能失调也会加重慢性炎症，并破坏疫苗接种诱导的免疫保护能力，从而增加衰弱老人严重感染的发生风险。结论 研究老年衰弱症患者体内存在的高炎症状态和免疫功能失调现象，探究其内在机制，有利于认知衰弱症相关因素，为临床治疗提供依据。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.17.022

作者单位：730000 兰州大学第一医院老年科二病区

Heightened Inflammatory State and Immunologic Dysregulation in Frailty

LIU Rong　The Second Ward in Geriatric Department，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

【Abstract】

Objective To investigate the chronic inflammation and immune disorders associated with old age debilitating disorder and influence mechanisms.

Methods HowNet literature retrieval field，enter keyword search，keyword set debilitating disease，inflammation，immune activation，inflammatory cytokines. Methods of analysis and the use of an in-depth exploration and analysis. Results Found: chronic inflammation and immune dysfunction played an important role in the pathogenesis of the debilitating disorder. Congenital and acquired immune dysfunction increased chronic inflammation，and damaged the immune protection induced by vaccination，thereby increasing the feeble elderly risk of serious infections. Conclusion Study concluded that elderly patients with debilitating disorder of high inflammation and immune dysfunction phenomenon，explore the internal mechanism is conducive to theoretical knowledge debilitating disorder related factors provide the basis for clinical treatment.

【Key words】Frailty，Inflammation，Immune activation，Inflammatory molecules

人口老龄化已成为全球范围内的普遍趋势，衰弱症被视为一种最为突出的老化相关的临床症候群。跌倒风险、致残率、长期护理需求以及死亡率在这些人群中升高。衰弱症表现为多器官功能衰退、康复储备能力和应激反应能力下降，及机体维持内环境平衡的能力改变。这些变化使得跌倒、谵妄及失能等不良后果的发生风险在衰弱老人中增加 ［1］。Fried等于2001年首次提出衰弱症的五项临床特点，包括不明原因的体重下降、乏力、肌力下降、步行速度减慢及活动耐量降低 ［1］。目前认为慢性炎症和免疫功能失调在衰弱症的发病机制中起着重要作用。先天性和获得性免疫功能失调也会加重慢性炎症，并破坏疫苗接种诱导的免疫保护能力，从而增加衰弱老人严重感染的发生风险。

1　慢性炎症在衰弱症发病机制中的作用

1.1 炎症反应标志物在衰弱症中的变化

免疫系统的老化以慢性低水平的系统性炎症为特征。与老化相关的炎症状态被称为“炎性衰老”，以炎症细胞因子升高为标志，研究发现炎症细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子（TNF）-a升高与老人患病率和死亡率增加相关 ［2］。衰弱症老人体内的炎症反应标志物升高 ［2］。

IL-6是一种前炎症细胞因子，在老人体内含量增高。研究发现老化相关的IL-6增高与动脉粥样硬化、骨质疏松及肌少征等多种疾病相关，并与老年人生理功能下降、失能及全因死亡相关 ［3］。即使是功能良好的健康老人，IL-6增高也与肌肉体积减少和强度下降有关 ［3］。Ferrucc等报道了一项针对社区老年妇女长达3.5年的随访观察，研究显示IL-6增高是老年妇女功能丧失、肌肉强度及运动能力下降的重要预测指标 ［4］。另一项年龄、种族、性别均匹配的研究同样证实了上述研究结果。该研究发现衰弱老人体内外周血单核细胞（PBMC）受脂多糖（LPS）刺激后释放产生大量IL-6，使得IL-6水平升高 ［5］。

C反应蛋白（CRP）是1930发现的一种急性炎症反应产物，是全身炎症反应的非特异性分子标志物。Walston等报道的心血管健康调查，在对人口学基本特征进行了校正并排除了心血管、糖尿病等疾病后发现CRP增高与衰弱症相关 ［6］。此外研究还发现白细胞、中性粒细胞及单核细胞计数增高与衰弱症的发生相关 ［6］。

1.2 衰弱症的炎症信号通路和免疫激活机制

近期通过对纯化的单核细胞炎症信号通路相关基因体外表达的深入分析，得出了衰弱症炎症信号通路激活的分子证据。研究发现衰弱症与单核细胞CXCL10基因表达上调相关，该基因编码了一种强作用的前炎症细胞因子 ［7］。衰弱症老人体内LPS刺激纯化单核细胞产生的7种炎症信号传导通路基因的表达上调 ［7］。

新喋呤是单核巨噬细胞产生的尿苷三磷酸（GTP）代谢产物，是公认的单核-巨噬细胞诱导的免疫激活反应的分子标志物 ［8］。随着老化，新喋呤在体内的含量不断增加，与老年人死亡率的上升正相关并独立于IL-6与衰弱症呈正相关关系 ［9］。老年衰弱症患者体内存在由单核-巨噬细胞诱导的新喋呤升高为特点的免疫激活状态 ［9］。

1.3 慢性炎症在衰弱症发病过程中的潜在作用

单个炎症因子，如IL-6增高会直接或间接通过减弱肌肉力量而导致衰弱症的发生。老年衰弱症患者体内IL-6与血红蛋白和IGF-1浓度负相关，白细胞总数与IGF-1也呈负相关关系。其他因素，如微量元素和维生素（包括锌）含量降低也与衰弱症的发生相关。研究发现使用具有抗炎作用的他汀类药物并没有对衰弱症起到预防和治疗的作用 ［10］，说明慢性炎症以外的其他因素在衰弱症的发病中也起着重要的作用。

2　免疫激活在衰弱症发病机制中的作用

2.1 先天性免疫功能失调

先天性免疫是机体受到损伤和感染时最先出现的防御屏障，主要由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞组成。衰弱症患者体内白细胞、中性粒细胞及单核细胞总数增加，同时存在着单核-巨噬细胞诱导产生的高炎症状态和免疫激活状态。此外衰弱症老人脂多糖（LPS）诱导的外周血单核细胞（PBMCs）增殖水平下降，说明衰弱症与先天性免疫功能失调相关 ［11］。

2.2 获得性免疫功能失调

增龄相关的免疫功能衰退对获得性免疫功能的影响包括CD28表达缺失、T细胞克隆扩增、自身免疫抗体生成增加及细胞因子表达的改变。老年人的炎性衰老、疫苗接种后的抗体反应障碍及免疫功能低下均可用上述的免疫衰退机制解释。研究发现，在年龄和主要伴发疾病相匹配的情况下，衰弱症女性CD8+和CD8+CD28 T细胞水平升高，CD4+与CD8+的比率较非衰弱症组降低。一项由13对年龄、种族、性别均匹配的，由平均年龄84岁的衰弱和非衰弱老人组成的研究发现，衰弱症组表达趋化因子CC受体5（CCR5）T细胞计数较非衰弱对照组增高。CCR5+ T细胞总数随着衰弱症患者衰弱积分的升高逐渐增多 ［12］。CCR5+ T细胞有1型前炎症表型，该前炎症表型可使机体出现高炎症状态 ［12］。CCR5是一个众多周知的HIV共受体，针对HIV感染和AIDS的抗CCR5治疗工作已有了可喜的研究成果。这些研究结果说明，以抗CCR5为基础的治疗策略可被开发利用于防治老年衰弱症 ［12］。

2.3 免疫老化和免疫失调机制研究新进展

最新研究在衰弱老人免疫失调和免疫老化机制方面有了新突破。研究发现胸腺萎缩和长期慢性的抗原负担是导致T淋巴细胞总数下降和克隆老化的原因。上述原因可持续诱导IL-6和其他细胞因子产生，进而促进慢性炎症和多器官功能的衰退 ［11］。这些衰弱症的诱发因素使得老人体内的巨细胞病毒免疫球蛋白G（CMV IgG）和IL-6浓度升高。随着衰弱症的病程进展，内体IL-6水平不断升高，并与干扰素γ（IFN-γ）诱导的巨噬细胞激活分子标志物新喋呤升高相关 ［11］。

目前有关B细胞与衰弱症关系的研究很少。一项利用免疫球蛋白CDR3区光谱分析法开展的研究评估和比较了B细胞多态性在老年和青年参与者中的差异。该研究发现老化与B细胞多态性减少有关，衰弱症患者体内B细胞总数下降。Ridda等研究发现衰弱症与老年人肺炎球菌免疫接种后的抗体反应不良相关 ［13］，并与流感疫苗免疫接种后抗体反应障碍相关，并导致了社区老人抵抗流感等感染性疾病的临床保护能力下降 ［13］。

综上所述，慢性炎症和免疫功能失调在衰弱症的发病机制中起着至关重要的作用。其他潜在的致病因素包括遗传、代谢、环境、压力及急慢性疾病均在衰弱症的发病中起着不同的作用。对老年人进行衰弱评估，提前预测那些不容易对肺炎球菌或流感疫苗接种产生抗体免疫反应的个体，并对这些高感染风险人群进行免疫增强治疗是有必要的。