肺动脉高压发病机制研究进展

【摘要】肺动脉高压主要与血管因子失调、相关疾病及遗传因素有关。最近出现了许多关于肺动脉高压的分子遗传学和细胞生物学相关的研究，结合这些最新的研究对肺动脉高压病因及发病机制予以阐述。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.017

作者单位：266300 山东省青岛市胶州中心医院

Research Progress in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

LIU Yanli LI Chunlei　Jiaozhou Central Hospital of Qingdao City，Qingdao 266300，China

【Abstract】

Although the pathogenesis of most forms of pulmnary arterial hypertension is unknown，there have been many recent developments，espeliany pertaining to molecular genetiu and cell biology of pulmenary arterial hypertension. In this article，we discuss these developments and relate them to pulmonany artcrial hypertersion.

【Key words】Pulmonary arterial hypertension，Molecular genetecs，Cell bidolgy

1　肺动脉高压的定义与分类

肺动脉高压是指由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压≥25 mm Hg。2008年WHO第四届肺动脉高压会议将其分为5类：动脉性肺动脉高压、左心疾病所致的肺动脉高压、肺部疾病或（和）低氧所致的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、未名多种因素机制所致肺动脉高压 ［1］。

2　肺动脉高压的病因和发病机制

2.1 血管因子失调

肺动脉高压存在着血管因子的失调，如可溶的血管黏附因子-1，促炎症反应因子，C反应性蛋白等在肺动脉高压患者中明显升高，被认为是肺动脉高压严重程度的指标 ［2］。

2.1.1 内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）　已知内皮素受体有内皮素A受体、内皮素B受体两种，其中内皮素A受体主要分布于肺血管平滑肌，对内皮素-1的亲和力高，而内皮素B受体主要分布于肺血管内皮细胞，对内皮素-3具有较高的亲和力。近期报道慢性在小窝蛋白缺乏的大鼠中一氧化氮合酶（NOS）抑制剂阻止肺的有害重塑和肺动脉高压，近期报道称一氧化氮与先天性心脏病导致的肺动脉高压密切相关 ［3］。

2.1.2　硫化氢（H 2S）　近期研究发现H 2S作为抗氧化剂在肺动脉高压的氧化应激中起到很重要的作用，此机制通过部分氧化型谷胱甘肽成分衰减实现的 ［4］。

2.1.3 血管内皮（细胞）生长因子（VEGF）　在新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）中，血管内皮生长因子和内皮一氧化氮合酶（eNOS）所表达的蛋白水平下调；体外实验中，NO能够反转抑制剂对于血管内皮（细胞）生长因子受体2（VEGF-2R）的抑制作用，VEGF 和NO促进新生儿持续性肺动脉高压患者的内皮细胞形成 ［5］。

2.1.4 前列环素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）　前列环素具有很强的扩张血管作用，血栓素则使血管收缩。而二者平衡则是维持肺动脉血管正常紧张性的重要因素。环氧化酶-2（COX-2）对于肺动脉高压的弱化作用与前列环素（PG）和血栓素A 2（TXA 2）有密切关系，通常认为肺动脉压力与右心室收缩末期压力（RVESP）有关，而COX-2的基因缺失使肺动脉对于血栓素A 2（TXA 2）的敏感性增高，促进血栓形成，从而加重肺动脉高压。

2.1.5 肾上腺髓质素 肾上腺髓质素能扩张肺血管，增加肺血流量。有报道 ［6］显示在体外实验中，外源性肾上腺髓质素可使内毒素引起的肺动脉压力下降。另有报道 ［7］说明在缺氧诱导的肺动脉高压模型中，肾上腺髓质素使内皮素-1的基因表达下降，同时使内皮素B型受体表达增强。有可能为肺动脉高压的治疗开辟一条新路。

2.1.6 钙离子通道 细胞质中（内质网）的钙离子浓度是引起肺血管收缩和血管内皮细胞增值的重要启动机制，细胞外钙和游离钙离子阻止肺血管收缩和血管内皮细胞增值，近年来对于钙离子储存器中的间质交互蛋白（STIM）研究较多，STIM有两个亚型：STIM1和STIM2。STIM2能够在STIM1缺失的情况下即使钙离子低流入也能重组钙离子储存器。

2.2 遗传变异

大多情况和染色体2的变异有关，而染色体编码骨形态生成蛋白受体2，这个受体异常被认为可以导致内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞增殖反应的调节异常，可以在伴随肺动脉高压的相关疾病中见到（如硬皮病、门静脉高压和人体免疫缺陷病毒感染）。

2.2.1 骨形态发生蛋白（BMP） 家族自发性肺动脉高压的基因定位于2q31-32，此点正是骨形态生成蛋白受体2（BMPR-II）的突变位置，同时此位置见于2/3家族自发性肺动脉高压患者和20%散发的肺动脉高压患者，骨形态发生蛋白（BMP）是β型转化生长因子的超家族成员，BMP是多作用蛋白，对于调节细胞生长，分化和凋亡都有作用。对于上述肺动脉高压患者的研究中得出，无论此类患者的病因如何，在他们的肺中血管信号传导途径-血管生成素1 （AP1）/促血管生成素受体2（TIE2）存在缺陷，且其水平是上调的。有学者 ［8］证实BMPR-II在缺氧诱导下的肺动脉高压的大鼠有高表达，骨形态发生蛋白的阻滞剂可抑制上皮细胞的凋亡。

2.2.2 血清素途径 大约1/3的肺动脉高压与5-羟色胺有关，5-羟色胺在细胞膜上与特定的受体结合从而导致血管收缩。有报道 ［9］显示内源性5-羟色胺可激活相应受体包含RhoA/Rho激酶依赖的途径，使Ca通道的敏感性增高。截去C-羧基端的5-羟色胺2B的突变体的受体使一氧化氮的耦合能力下降，比野生型基因的受体更能促进肺动脉内皮增殖 ［10］。

3　总结

不同疾病所致肺动脉高压的机制并不完全一样，可能由基因、环境因素、获得性的失调等多种原因引起。随着对发病机制的不断深入研究和理解，将使我们能够更好的认识疾病并对患者做出更为准确的评估，从而取得更好的治疗效果。