异氟烷对老年患者全身麻醉术后认知功能的影响

崔香淑 金 梦 崔常雷 韩树海 金立民 (吉林大学白求恩第一医院麻醉科，吉林 长春 3002)

术后认知功能障碍(POCD)多数患者是一过性的，但部分患者可以出现长期的POCD，少数患者可能发生永久POCD〔1〕。老年患者由于体质减退，对手术的耐受能力降低，术后更易发生POCD。从Bedford〔2〕于1955年首次发现并报道了认知功能下降以来，许多研究表明POCD可发生在各个年龄组，其中老年人发病率最高。异氟烷具有麻醉效果好、麻醉深度易于调节、对循环影响轻、毒性小、诱导和苏醒迅速等特点，因此广泛应用于临床麻醉。然而，越来越多的研究发现异氟烷可导致认知功能下降〔3～5〕，甚至引起POCD。本文就异氟烷对老年患者全身麻醉术后发生POCD的可能机制作一综述。

1 POCD的研究现状

1.1 年龄 年龄是目前在POCD的发生发展中被广泛接受的危险因素。Cui等〔6〕对102例行非体外循环冠状动脉旁路移植术患者的研究发现，年龄是POCD的主要危险因素。同样Laalou等〔7〕研究发现60～69岁患者术后1 w POCD的发生率为23%，70岁以上29%，术后3个月，超过70岁的患者中POCD的发生率仍有14%。提示随着年龄的增加POCD的风险也增加。有研究〔8〕对各年龄段发病率进行比较发现＞65岁老年患者POCD发生率是年轻人的2～10倍，＞75岁患者POCD发生率比65～75岁高3倍。推测原因主要是与老年患者中枢胆碱能系统的功能随着年龄的增长逐渐降低及血流动力学调控能力下降有关，故老年患者更易发生POCD。

1.2 手术 老年POCD患者更易受到手术类型及侵袭程度的影响。Muller等〔9〕认为手术类型及侵袭程度的不同对术后患者认知功能造成不同影响。侵袭程度越大，患者越容易出现认知及生活障碍。目前大多数研究〔10〕认为POCD多发生于心脏手术、髓关节置换术、矫形手术等侵袭性较大的手术，可能与脑部微栓塞有关。心脏手术更容易发生POCD，体外循环下心脏手术高达75%，冠状动脉旁路移植术约50%，髓关节置换等创伤大的骨科手术达41%，上腹部手术约17%。

1.3 炎症 老年患者全髋关节置换术后血清促炎性标志物白细胞介素(IL)-6和血清S-100B蛋白增加，而这种增加可作为预测发生POCD参数〔11〕。而越来越多的研究显示炎症反应尤其是与认知相关的海马炎症与POCD密切相关，可能基于应激反应诱发海马区白细胞介素(IL)-1β异常表达。动物实验〔12〕提示，手术刺激大鼠后，海马区的炎性因子表达明显增高，进而导致海马区细胞损害，促使产生POCD。临床上给予氟比洛芬酯通过抑制炎症反应，降低了老年患者术后早期促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1B、IL-6的释放，降低POCD的发生率〔13〕。因此认为，炎症在POCD的发病机制中发挥重要作用。一些积极的抗炎措施(包括炎性细胞因子拮抗剂或非甾体类抗炎药)可以改善认知功能。米诺环素在老年患者预防和治疗术后认知功能下降可能是有作用〔14〕。

1.4 麻醉

1.4.1 麻醉类型 既往研究认为，全身麻醉患者POCD的发生率要低于椎管内麻醉和局部麻醉患者。Rasmussen等〔15〕对438例老年患者研究显示，全麻组与局麻组术后1 w发病率为19.7%和12.5%，然而术后3个月POCD的发病率为14.3%和13.9%，结果显示局麻可能降低术后早期的POCD的发病率，然而对于长期(＞3个月)的POCD的发生率影响分析，局麻和全麻没有差别。此研究结果提示POCD与麻醉方式并无直接关系。国际POCD研究协作组(IsPoCD)观察了438例60岁以上的非心脏手术患者，随机采用全身麻醉或局部麻醉，观察患者术后1 w和3个月认知功能情况，结果发现不同麻醉方式对老年患者术后3个月认知功能的影响没有差别。而局部麻醉可减少术后1 w POCD的发生率。此外，有研究比较了椎管内麻醉与全麻对老年患者POCD的影响，发现两种麻醉方法对短期和长期POCD的影响无统计学意义〔16〕。

1.4.2 麻醉药 应用苯二氮艹卓类药品可导致短暂的POCD，亦有报道〔17〕认为苯二氮艹卓类药物与POCD无关;国际POCD研究小组进行研究发现老年患者应用苯二氮艹卓类不增加POCD的发生率。越来越多的证据表明，吸入性麻醉剂可能会导致或增加发展POCD的风险，特别是在老年人群中。动物实验研究显示，吸入性麻醉剂可能会改变认知功能，通过淀粉样蛋白β积累、神经传导改变、突触的变化和钙稳态失调〔18〕，Culley等〔19〕发现大鼠吸入异氟烷后，老年大鼠的记忆障碍可持续数周。推测对大鼠记忆产生影响的原因是异氟烷。研究〔20〕显示，异氟烷通过抑制海马区a4B2亚型乙酰胆碱受体来抑制长时程记忆(LTP)，推测这是异氟烷导致认知功能障碍的主要原因。

2 异氟烷导致老年人发生POCD的可能机制

异氟烷作为常用的一种吸入麻醉药，能诱导脑部神经元细胞凋亡的增强。老年人POCD可能与脑内乙酰胆碱含量降低、胆碱能神经退化及突触前胆碱受体数目减少、神经炎性反应、钙离子稳态失衡、海马蛋白质改变及相关细胞凋亡等有关。

2.1 中枢胆碱能系统异常 乙酰胆碱(Ach)是脑内广泛分布的一种重要神经递质，在学习记忆中有重要作用。中枢胆碱能系统的损害会导致POCD的发生。Dickerson〔21〕利用正电子发射计算机断层显像术(PET)放射配基显影技术检测到认知功能损伤与Ach受体异常改变有关。Wang等〔22〕的研究显示，17个月龄的老年大鼠吸入1.4%～1.7%异氟烷2 h后出现学习记忆损害，其损害程度与脑内乙酰胆碱含量的减少从而抑制中枢胆碱能系统的功能有关。吴安石等〔23〕通过对6只大鼠吸入异氟烷麻醉前后大脑皮层透析液的成分分析发现，随着吸入异氟烷浓度的增加，大鼠大脑皮质Ach含量下降。而Su等〔24〕研究表明:异氟烷可能通过抑制乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性引起认知障碍，而胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐能预防异氟烷诱导的记忆损伤。虽然有许多实验〔25〕结果表明异氟烷损害学习记忆能力，但也有报道〔26〕认为异氟烷对学习记忆能力有较弱的促进作用。如Butterfield等〔27〕对老年鼠和青年鼠单用异氟烷进行多次麻醉，其空间记忆能力得到了增强。

2.2 突触可塑性异常 突触可塑性是突触对内、外环境变化作出反应的能力，是学习记忆的神经生物学基础，与记忆的形成和维持有关，两者协调表达是学习和记忆能正常表达的基础。吸入麻醉药可能通过拮抗NMDA受体及兴奋γ-氨基丁酸受体干扰神经元和突触发育，诱发神经毒性作用，导致大脑神经细胞的凋亡，影响突触可塑性，最终造成认知功能的损害。Mawhinney等〔28〕通过对3个月龄和18个月龄雄性Fischer大鼠吸入1.8%异氟烷和70%N2O麻醉4 h或不麻醉，通过检测大鼠海马和皮质中的NMDA受体和大鼠的空间学习能力，结果显示大鼠海马和皮质中的NMDA受体信号传导通路被阻断，大鼠的空间学习能力下降。研究〔29〕已证实用异氟烷拮抗NMDA受体可导致神经元变性和细胞凋亡，从而阻碍了谷氨酸对大脑的神经营养支持。然而Rammes等〔30〕发现异氟烷麻醉可以增加海马NMDA受体NR2B型亚单位表达，增强CA1神经元的LTP和提高海马依赖的认知功能，推测异氟烷浓度、麻醉时间、指标检测时间的不同可能是造成结果差异的主要原因。

2.3 神经炎症反应 神经炎症已经证明在中枢神经退行性病变中发挥重要作用，并且会引起人类和动物的认知功能下降。围术期不同的促炎细胞因子比如TNFα、IL-1β，IL-6等释放到血液中，促使了大脑中的神经胶质细胞释放产生炎症反应，这在POCD的发展中起到了至关重要的作用。Cibelli等〔31〕研究认为IL-1β与小胶质细胞相互作用不仅影响中枢神经递质的表达，还抑制海马的长时程增强作用，从而导致认知功能下降。Wu等〔32〕应用蛋白印迹、免疫组织化学、酶联免疫吸附试验和反转录聚合酶链反应方法，结果发现吸入异氟烷增加了鼠脑组织(大部分是神经元)TNF-α、IL-6和IL-β的蛋白和mRNA的表达水平。表明异氟烷促进了神经炎症反应的发生。而异氟烷调节增加TNF-α和其他促炎症因子的确切机制尚不明确，但已有研究证实核转录因子(NF)-κB依赖途径和高级糖基化终产物受体(RAGE)在炎症因子的产生过程扮演重要角色〔33〕。沈智文等〔34〕的研究也表明异氟烷麻醉引起老龄大鼠认知功能下降可能与RAGE表达上调有关。

2.4 海马蛋白质组改变 海马与记忆有着密切的联系，是脑内具有学习和记忆功能的重要结构。近来有研究证实大鼠记忆保持能力与海马CA3区突触结构密切相关。异氟烷主要对突触后膜致密物质(PSD)和突触间隙宽度产生影响。异氟烷通过使突触后膜的受体通道及蛋白(包括酶)成分和蛋白质分子构象的转变及蛋白质分子单体(亚基)的聚合和解聚，引起其亚微形态的变化(增厚或变薄)。PSD的这种形态变化导致突触功能活动的变化，影响中枢神经系统的信息传导。异氟烷还可导致突触间隙明显增宽，影响间隙内某些包含物的合成及其与递质间的结合，并且影响S-100蛋白质。与钙离子的接触，导致神经冲动传导受阻，学习记忆能力下降。Kalenka等〔35〕用1.0最低有效浓度(MAC)异氟烷+21%氧气麻醉Wistar大鼠3 h，利用双向凝胶电泳、质谱分析和功能网络映射分析海马蛋白质改变发现有12种海马蛋白质发生改变，对其进行功能分类发现这些蛋白主要为参与突触可塑性、应激反应、解毒作用和细胞骨架的功能蛋白。胡中华等〔36〕的研究表明异氟烷麻醉导致老龄大鼠认知功能低下可能与海马突触部位能量代谢相关蛋白、突触部位的细胞骨架结构及调节蛋白的改变有关。大量实验表明，异氟烷麻醉导致老龄大鼠认知功能低下的原因可能是海马突触部的线粒体功能受损，影响了能量代谢。

2.5 钙离子稳态失衡 近年来越来越多的证据表明，吸入麻醉药可改变细胞内钙离子浓度而导致神经退行性疾病，如POCD、阿尔茨海默病(AD)〔37〕。吸入麻醉药诱导的神经病变和凋亡是通过在内质网膜上过度激活三磷酸肌醇受体及兰尼碱受体，从而影响钙的释放。在细胞试验研究中，翟文慧等〔38〕用1.2%异氟烷处理神经元PCI-2细胞12 h发现异氟烷可异常重新启动细胞周期，诱发细胞凋亡，且与Ca2+，增加有关;王秋筠等〔39〕用1.2%和2.4%异氟烷处理原代培养新生大鼠皮层神经元引起神经元的Ca2+升高，发现异氟烷不但可通过细胞膜钙通道引起Ca2+升高，也可通过神经元内钙库释放Ca2+导致细胞内Ca2+，升高从而降低神经元活力。而Liang等〔40〕表明异氟烷麻醉可通过于扰海马细胞内Ca2+，尤其是通过引起IP3受体过度激活，导致Ca2+从内质网释放增加。大量证据指出Ca2+稳态在神经退行性变过程中扮演调控者的重要角色，且Ca2+的释放对神经传递也发挥重要作用。因此它的失调可能通过影响神经传递间接对认知功能产生负面影响。

2.6 细胞凋亡和神经退行性变 吸入麻醉药异氟烷已被证实能产生Caspase-3的激活和增加β淀粉样蛋白的聚集及Tau蛋白过度磷酸化等神经退行性变〔41〕，这些病理学过程都与术后认知功能下降有关。Caspase家族在介导细胞凋亡过程中起重要作用，其中Caspase-3为关键的执行分子。有研究〔42〕表明小鼠暴露于异氟烷2 h，麻醉6 h后在海马区检测到凋亡标记物Caspase-3表达增加。张静等〔43〕的研究显示用1.1%异氟烷麻醉新生大鼠可引起其脑皮质Caspase-3表达增加。Xie等〔44〕指出异氟烷能增加Aβ水平，降低β淀粉样前体蛋白C端末端片段与全长比率，导致Caspase-3的激活，引起神经胶质瘤细胞过度表达APP，同时进一步指出异氟烷导致细胞凋亡不依赖Aβ改变和APP水平。在一项近期的研究中Planel等〔45〕在研究中发现使用1.0肺泡气MAC异氟烷对小鼠麻醉4 h，能加速其体内Tau蛋白过度磷酸化，导致POCD。而Yeh等〔46〕通过果蝇在体研究提出尚未磷酸化的Tau蛋白比过度磷酸化Tau蛋白对突触的损伤更严重，而磷酸化作用可以延长果蝇的寿命。因此部分研究者〔47〕认为Tau蛋白过度磷酸化无神经毒性作用甚至有神经保护作用。因此目前对于Tau蛋白神经毒性形式仍有争议，仍需进一步研究。然而并不是所有的数据都支持神经退行性变的Aβ聚集机制作为POCD的一种可能的病因。转基因AD模型小鼠每天暴露于异氟烷后淀粉样斑块生成增加但相关的认知功能并没有下降，而野生型小鼠反复暴露于异氟烷后却出现了认知的损伤，产生差异的原因仍需进一步研究探索。

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