狂犬病病毒及其与宿主之间的相互作用

朱士茂，李 慧，王春华，丁玉江，黄伟荣，郭采平

(深圳市卫光生物制品股份有限公司，广东 深圳 518107)

狂犬病(Rabies)为一种古老的侵害中枢神经系统、可引起严重脑脊髓炎的烈性人畜传染病，一旦发病，病死率几乎为100 %[1]。几乎所有温血动物均可以感染狂犬病病毒(Rabies virus，RV)，其中包括人等多种哺乳动物。目前尚无有效的狂犬病治疗方法，暴露后及时接种狂犬病疫苗是最主要的预防手段。根据世界卫生组织(WHO)的估计，每年全世界因狂犬病造成的死亡人数约55 000 人，其中绝大多数发生在亚洲，因犬咬伤导致的人狂犬病病例数约占95 %[1]。我国是狂犬病高发国家，每年的狂犬病病例数仅次于印度，居世界第二位[2]。狂犬病由狂犬病病毒属病毒引起，其中作为代表种的RV 是引起狂犬病的主要病因[3]。近年来，随着分子生物学的发展和研究手段的进步，人们对于RV 的结构、基因功能等有了深入的认识，为狂犬病疫苗的研制和改造积累了丰富的资料和理论依据。本文结合RV 最新的研究进展，对RV 及宿主细胞对病毒感染应答等方面作一综述。

1 RV的形态和基因组结构

RV 属于弹状病毒科(Rhabdoviridae)、狂犬病病毒属(Lyssavirus)的代表种。RV 属于负链RNA 病毒，其基因组为不分节段的单股负链RNA，约为12 000 nt。病毒粒子呈子弹状，一端呈平坦或略凹状，另一端呈半圆形。病毒粒子直径约为75 nm、长为100 nm～300 nm[3]。RV 基因组从3' 到5' 端依次编码5 种结构蛋白基因，分别为核蛋白基因(Nucleoprotein，N)、磷蛋白基因(Phosphoprotein，P)、基质蛋白基因(Matrix protein，M)、糖蛋白基因(Glycoprotein，G)和依赖RNA 的RNA 聚合酶基因(Large protein，L)，分别被2、5、5 和423 个非编码核苷酸序列隔开[3]。这5 种结构蛋白基因在基因组中的排列方式在整个弹状病毒科家族的病毒中都是保守的[4]。在RV 基因组的两端，存在一个50 nt～100 nt 的3' 先导RNA 序列(Leader)和5' 尾部序列(Trailer)，其中含有基因转录和基因组复制的调控信号[3-4]。

RV 粒子的核心是由基因组RNA、N、P 和L 蛋白组成的核糖核酸蛋白体(Ribonucleoprotein，RNP)复合物。RNP 是负责病毒基因转录和基因组复制的功能单位，呈子弹状，为右手螺旋结构，每螺旋大约为7.5 nm，大小为165 nm×60 nm，完全舒展时长4.2 nm～4.6 mm[5]。病毒粒子的外被是一层紧密而完整的脂蛋白双层囊膜，厚度约为7.5 nm～10 nm，为病毒粒子出芽时从细胞质膜处获得。在病毒囊膜表面为G 蛋白三聚体组成的长为8.3 nm～10 nm 的突出结构(Spike)，参与病毒与宿主之间的相互作用以及决定RV 的免疫原性和致病力[5]。病毒囊膜和RNP之间由M 蛋白连接，M 蛋白在调控病毒复制、病毒装配和出芽过程中发挥关键作用[6]。

2 狂犬病病毒属的分型

最初，根据血清学的方法，可以将狂犬病病毒属分为4 个血清型和几个尚待定的病毒株。血清Ⅰ型是经典的RV，为地理分布最广、流行性最大的一类；血清Ⅱ型为Lagos 蝙蝠病毒，最早分离自尼日利亚的蝙蝠脑；血清Ⅲ型为Mokola 病毒，最早分离自尼日利亚的地鼠；血清IV型为Duvenhage 病毒，首次在南非病人中分离。

随着分子生物学的发展，DNA 测序技术被越来越多地用于狂犬病病毒属的分类。Bourhy 等根据N 蛋白基因N 端500 nt 核苷酸序列的保守性，可以将狂犬病病毒属分为7 种基因型(Genotype)：基因型I～IV 与血清型I～IV 吻合。基因型V 和VI 分别为欧洲蝙蝠狂犬病毒1(European bat lyssavirus 1)和欧洲蝙蝠狂犬病毒2(European bat lyssavirus 2)；而在澳大利亚果蝠体内发现的澳大利亚蝙蝠狂犬病毒(Australia bat virus)被定为基因VII 型[7]。Badrane等根据G 蛋白膜外区氨基酸的同源性分析，进一步将狂犬病病毒属的7 种基因型病毒株分为两个遗传谱系(Phylogroup)，分别为Phylogroup I 和Phylogroup II[8]。Phylogroup I 包括基因型I、IV、V、VI 和VII；Phylogroup II 包括基因型II、III。序列分析表明，G 蛋白膜外区氨基酸同源性在同一遗传谱系的病毒株中大于74 %而在不同遗传谱系间的病毒株中小于64 %[8]。

近年来，随着研究手段的进步，不断有新的病毒株被发现，目前已发现的狂犬病病毒属成员超过200 株[9]。利用最新的病毒检测技术，如大规模平行测序技术(Massively parallel sequencing)等，Ma 等最近从昆虫细胞系草地贪夜蛾Sf9 细胞中也分离得到一株新型的狂犬病病毒属病毒株[10]。因此，不排除未来会有更多的狂犬病病毒属病毒株被发现和鉴定。目前，狂犬病病毒属被分为RV 和狂犬病相关病毒两大类，共计12 种基因型病毒和2 株新分离但尚未明确分类的Ikoma 和Bokeloh 狂犬病毒[11]。狂犬病相关病毒包括Mokola 病毒、Lagos 蝙蝠病毒、Duvenhage 病毒、欧洲蝙蝠狂犬病毒1、欧洲蝙蝠狂犬病毒2、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒、Irkut 病毒、Khujand 病毒、Aravan 病毒、西高加索蝙蝠病毒和Shimoni 蝙蝠病毒。最新的国际病毒分类委员会根据狂犬病病毒属病毒株系统进化关系和抗原特性，将狂犬病病毒属分为两个Phylogroup，其中基因型I～VII 与Badrane 等提出的分类结果一致，新的分类方法将Irkut 病毒、Khujand 病毒和Aravan 病毒归为Phylogroup I，Shimoni 蝙蝠病毒归为Phylogroup II，而亲缘关系较远的西高加索蝙蝠病毒则未归为任何一个Phylogroup[11]。与此相对应，目前市场上销售的主要针对RV G 蛋白的狂犬病疫苗和抗狂犬病免疫球蛋白，全部是基于经典的RV 株而制备的[12]，因此理论上可以保护Phylogroup I 病毒的感染而对Lagos 蝙蝠病毒、Mokola 病毒和西高加索蝙蝠病毒的感染无保护作用[9]。

3 RV的生命周期

自然界中，RV 通常是由患有狂犬病的犬等动物咬伤时从其带有病毒的唾液而进入机体的伤口。当人被动物咬伤后，病毒从咬伤部位侵入机体。通常情况下病毒在侵入部分不增殖或仅少量增殖，也不侵入血液，而是进入伤口的周围神经组织内，然后以逆轴突的方式传递至中枢神经系统，从而侵入脑和脊髓的神经细胞，开始细胞内复制过程[13]。

RV 在细胞内的复制是在细胞质中完成的。病毒通过囊膜表面的G 蛋白与细胞膜表面的受体识别和结合后，通过细胞内吞作用，病毒进入细胞的内吞体中，在低pH条件下，G 蛋白发生构象变化，促使病毒囊膜与内吞体膜的融合，从而释放病毒RNP 进入细胞质[3]。由于RV 基因组为负链RNA，不能直接被宿主蛋白翻译系统识别，必须要先转录出mRNA。病毒以RNP 中负链RNA 作为模板，在L 和P 蛋白组成的病毒RNA 聚合酶的作用下，从基因组RNA 的3' 依次转录出正链先导RNA 和5 种含有帽子结构和多聚腺苷酸尾巴的结构蛋白基因mRNA，进而翻译出病毒结构蛋白。5 种结构蛋白中，除了G 蛋白是在粗面内质网上翻译修饰外，其他4 种结构蛋白均在游离核糖体上合成。当mRNA 翻译成蛋白时，病毒基因组复制开始。此时病毒RNA 聚合酶通读(Read-through)所有转录信号，合成出一条全长的正链反义RNA，该RNA 也会被包装成为RNP，作为合成负链基因组RNA 的功能性模板。最后，含有病毒基因组RNA 的RNP 与嵌合于质膜处的病毒G 蛋白包装出芽，释放成熟的病毒粒子，进而起始下一轮感染周期[5]。

4 RV基因的转录和基因组的复制

病毒的转录和复制是高度协调的。当病毒RNP 进入细胞质后，病毒基因的转录即被启动，不需要任何新合成蛋白的参与。序列分析发现，在RV 5 种结构蛋白基因的两端存在保守的转录起始信号序列和转录终止信号序列，保守模序分别为3'-UUGU-5'和3'-A/UCUUUUUUUG-5'，并且上游基因的转录终止信号与下游基因的转录起始信号之间含有非转录的基因间隔序列(Intergenic region)，这些信号序列在病毒基因转录和基因组复制过程中发挥至关重要的作用[3]。

早期的研究认为，RV 基因的转录起始于病毒基因组3' 端的第一个碱基[14]。利用反向遗传学技术，Whelan 等证明RV 基因组中仅含有一个启动子，位于基因组3'端的先导RNA 序列中[15]。RV 基因转录是由L 蛋白和作为辅助因子的P 蛋白组成的复合物执行，依次转录下游基因[15]。除了病毒组分外，宿主蛋白翻译过程中的延伸因子EF-1-αβγ 复合物、Hsp60 和鸟苷转移酶也是病毒RNA 转录酶复合物的组分，表明宿主蛋白在病毒基因转录调控中发挥重要作用[16]。由于结构蛋白基因的转录均从3'-UUGU-5'的第一个U 开始，因此5 种结构蛋白基因mRNA 的5' 端均是相同的，推测可能是与病毒选择性调控自身基因的转录有关；当RNA 聚合酶遇到3'-A/UCUUUUUUUG-5' 转录终止信号时，RNA 聚合酶不再继续转录下游基因，而是反复以U7 为模板，对mRNA 进行多聚腺苷酸化(PolyA tail)[17]。RV 基因转录的调控主要是通过基因与基因组3'端的启动子之间的位置实现的。目前公认RV 基因转录的调控符合终止-起始模型(Stop-Start model)，即上游基因转录的终止对于下游基因的转录起始是必需的。当病毒RNA 聚合酶完成上游基因转录后，在下游的基因间隔区有停留，然后才会起始下游基因的转录，在这期间大约有20 %～30 %的RNA 聚合酶从模板上脱落而不能参与下游基因的转录。因此，RNA 聚合酶在每个基因的间隔区停留一次，则会损失20 %～30 %的RNA 聚合酶，从而造成病毒基因的转录水平依次递减约30 %[18]。这种转录调控模式在整个单股负链RNA 病毒家族中都是保守的[4]。

当病毒结构蛋白翻译出来时，病毒基因组复制开始启动。RV 基因组3' 端先导RNA 和5' 端尾部序列的互补序列中均含有基因组复制的起始信号，可以分别起始基因组和反义基因组的复制[3]。RV 基因组复制和基因转录在以下3 个方面存在明显的不同：1)与转录不需要新合成蛋白不同，病毒基因组的复制需要新合成的可溶性N 蛋白的参与；2)病毒基因组的复制起始于基因组3' 端的第一个核苷酸；3)与参与转录的RNA 聚合酶组分不同，参与病毒基因组复制的RNA 复制酶复合物由L、P 和N 蛋白组成，没有宿主蛋白参与，N 和P 必须先形成复合物以保持N 蛋白处于可溶性状态且特异性结合病毒RNA 序列[3]。一般认为，当病毒N 蛋白开始合成后不久，病毒基因组即起始复制。此时N 蛋白与转录出来的正链先导RNA 结合，一方面阻止先导RNA 在与N 基因的连接处终止转录，另一方面也可以阻止下游基因转录的起始，从而使RNA 持续合成，产生一条与基因组链互补的全长正链反义RNA。新合成的正链反义RNA 被N 蛋白包裹，可以作为功能性模板，大量合成基因组RNA。有研究表明，在RV 中，基因组两端的复制起始信号强度是不同的，5' 端尾部序列的互补序列中的复制起始信号要远强于3' 端先导RNA 中的起始信号，造成基因组与反义基因组的不对称性复制，产生的负链基因组RNA 约为正链反义基因组RNA 的50 倍，并直接造成出芽产生的子代病毒粒子中，含有负链基因组RNA 的病毒粒子数目是含有反义基因组RNA 数目的50 倍[19]。

5 宿主细胞对RV感染的应答

5.1 病毒感染与宿主免疫应答 与其他病毒一样，RV侵入宿主细胞也会引起宿主细胞产生一系列的免疫应答反应，在进化的过程中，病毒也相应进化出一些躲避或者抑制宿主细胞免疫应答的机制，从而可以建立有效感染[20]。宿主细胞免疫应答包括先天性免疫反应和特异性免疫反应两个方面。先天性免疫反应是抵御病毒侵染的第一道防线，主要通过激活一些模式识别受体如TLR 等，产生类型I 干 扰素(Interferon，IFN)，包括IFNα 和IFNβ 等[20]。RV 在细胞内和细胞外均可以诱导先天性免疫反应，包括通过视黄酸诱导基因I(Retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)介导的类型I IFN 的激活[21]。研究发现，IFNβ 的表达可以极大降低RV 的致病性和病毒复制，表明IFNβ 参与宿主防御病毒感染[22]。RV 磷蛋白P 可以阻断TANK 结合蛋白激酶1 磷酸化IFN 调节因子3(IFN regulatory factor 3，IRF3)，从而抑制类型I IFN 应答[23]。此外，P 蛋白也可以抑制类型I 和类型II IFN 信号转导通路，通过与IFN信号转导通路中重要下游底物STAT1 转录因子的结合，使其滞留在细胞质中，从而使STAT1 不能入核激活基因表达，阻断IFN 信号转导通路[24]，但P 蛋白不影响STAT1 的磷酸化，也不会造成其降解。此外，有研究表明，只有发生酪氨酸磷酸化的STAT1 和STAT2 才能被P蛋白结合，暗示只有当IFN 信号通路被激活后，P 蛋白才与STAT1 和STAT2 结合[25]。

进一步的研究表明，在RV 感染的细胞内，会产生5种类型的P 蛋白，不仅有全长的P 蛋白P1，还可以通过内部起始翻译的方式产生另外4 种截短型的P 蛋白，分别为P2～P5[26]。研究发现，不同P 蛋白在细胞内的定位是通过入核信号序列和核输出信号序列调节的[26]，序列分析表明，所有的P 蛋白均含有一个入核信号，位于蛋白的羧基末端，但P3～P5 缺少位于氨基末端的核输出信号，该信号仅存在于P1 和P2 蛋白中，从而造成P1 和P2主要分布在细胞质中，而P3～P5 主要定位在细胞核内[26]。因此，P 蛋白不但可以通过阻断STAT1 入核，而且可以在细胞核内阻断IFN 激活的生长因子3(IFN-stimulated growth factor 3，ISGF3)与IFN 激活应答元件结合[26]。此外，核内的P 蛋白也可以直接与STAT1 同源二聚体结合，阻断其余γ 活化序列(γ-activated sequence，GAS)的结合[27]。同时，有研究表明P3 也可以促进STAT1 与微管相互作用，从而抑制STAT1 的入核[28]。最后，有研究指出，P蛋白也会引起IFN 诱导的人早幼白血病(Promyelocytic leukaemia，PML)蛋白滞留在细胞质中[29]。PML 是PML 核体组分，可能在细胞核蛋白分选、病毒防御和凋亡过程中发挥重要作用[30]。尽管目前还不清楚PML 在RV 感染中的作用，但考虑到P 蛋白可以结合并保持PML 在细胞质，推测PML 可能具有抗病毒的功能[30]。

5.2 细胞凋亡与病毒感染的关系 细胞凋亡(Apoptosis)是由基因控制的细胞自主的有序死亡过程，在生物的生长发育以及维持内环境稳定中起到重要的作用[31]。许多嗜神经性病毒通过造成神经细胞凋亡从而表现出神经致病性。通常情况下，致病性的RV 一般不引起细胞凋亡，而经过动物或者组织细胞传代的病毒株较易引起细胞凋亡，但标准RV 株CVS 是个例外，尽管其具有致病性，但仍然能够引起T 细胞凋亡[32]。研究发现，RV G 蛋白的水平和氨基酸序列在引起细胞凋亡过程中发挥关键的作用，高水平表达G 蛋白的病毒株如高度弱化的病毒株较容易引起细胞凋亡[33]。因此，病毒会保持其G 蛋白处于最适水平，以满足其建立感染同时逃避宿主免疫反应的需求。同时，RV 也可以通过其G 蛋白细胞质结构域含有的PDZ 结合位点募集细胞作用蛋白和沉默某些宿主细胞中的磷酸酶，抑制细胞凋亡，保持神经细胞的活性，从而有利于病毒建立有效感染[34]。

6 小结和展望

狂犬病是当前严重危害我国公共健康的重大疾病，随着猫、狗等宠物数量的增加，狂犬病的预防和控制在我国面临着更加严峻的考验。RV 具有复杂的复制周期，至今人们对其致病机理以及与宿主细胞的相互作用仍然不是非常清楚。随着分子生物学的发展和研究手段的进步，对于RV 结构蛋白的功能、基因转录和基因组复制、病毒与宿主相互作用以及直接操作病毒基因组等方面的研究均取得了重大进展。这其中RV 反向遗传学系统的建立无疑具有里程碑式的意义，使得在分子水平上对RV 基因组进行定向改造成为可能。利用这项技术，已成功构建不同点突变和基因缺陷型突变株，为深入研究病毒基因功能和构建更安全高效的狂犬病工程疫苗提供基础。此外，利用反向遗传学技术构建的重组病毒作为疫苗载体或者外源蛋白表达载体已经取得成功，具有广阔的应用前景。这些研究必将极大促进RV 的分子生物学研究，对人类更有效地预防和控制狂犬病的发生具有重要的指导意义。

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