盐敏感性高血压及其易感基因相关性的研究进展

申风娟 王腾飞 王越淇 石晓东 (吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

高血压现已成为我国心血管病最重要的危险因素〔1〕。国内外大量的研究已证实了食盐消费量与高血压的相互关系，其中美国第3次健康营养调查(NHANEsⅢ)结果显示，高血压患病率与高脂肪、高胆固醇和高盐饮食呈显著性相关〔2〕。盐敏感性高血压相关基因成为国内外学者研究热点，已发现了α-adducin/G460T、ACE I/D等多个可能的候选基因，个体盐敏感性差异受地区、种族、环境和生活方式等影响。本文旨在对盐敏感性高血压的相关基因及多态性研究展开论述。

1 盐敏感性高血压的定义

Luft等〔3〕认为血压盐敏感性是相对高盐摄入所呈现的一种血压升高反应。这与Kawasaki等〔4〕进行的干预实验结果不谋而合。

2 血压盐敏感性相关基因

2.1 钠泵基因 钠泵也称Na+、K+-ATP酶，广泛存在于机体的各组织中，调节细胞的内环境，维持细胞的正常功能，参与Na+、K+的主动跨膜转运，维持细胞膜内外Na+、K+的浓度差，影响代谢反应、肌张力、肾脏功能及神经兴奋性等。钠泵是由α、β 两个亚单位组成，α 亚单位又分为 α1、α2、α3。Anner等〔5〕观察到钠泵产生Quabain抵抗后，可导致肾脏的排钠功能障碍。Herrera等〔6〕研究发现Dahl盐敏感大鼠钠泵α1亚单位基因第276位密码子处谷氨酰胺被亮氨酸替代，该DNA点突变首次被证实与盐敏感性高血压相关。周玲等〔7〕利用PCR-SSCP技术研究哈萨克族原发性高血压人群的钠泵α1基因的Quabain结合部位569-764位核苷酸区域时发现，该区域可能并不存在基因突变。周宪梁等〔8〕利用相同方法研究发现钠泵 α1基因Quabain结合位点569-764位核苷酸区域亦不存在基因点突变。目前为止，国内外研究仍未确定钠泵基因突变与盐敏感性高血压的相关性，故有待进一步证实其相关性。

2.2 肾素(REN)-血管紧张素(AGT)-醛固酮系统(RAAS)相关基因 RAAS是由REN-AGT及其受体构成的重要体液系统，不仅可以调节心血管系统的正常生理功能，而且影响高血压、心肌肥大、冠状动脉粥样硬化、心力衰竭等病理过程。RAAS存在于体液系统和肾脏、心脏、血管与脑组织等，协同激肽系统发挥生物学作用，RAAS激活不仅参与高血压的发生，在难治性高血压的形成过程中也起重要作用。从分子生物学层面上在不同环节研究与盐敏感高血压的关系，期望从分子生物学上认识RAAS对血压的影响。定位于人类染色体1q21.3～2.3上的REN基因被认为是高血压的重要候选基因，Hasimu等〔9〕研究发现日本人群中REN基因第9外显子上的G1051A多态性与原发性高血压的发病相关。Strazzullo等〔10〕研究发现AGT基因TT和MT基因型与减少食盐摄入后的血压下降相关。Lynch等〔11〕研究认为血管紧张素转化酶(ACE)基因I/D基因型和D/D基因型与美国人、日本人的盐敏感性高血压相关。Gu等〔12〕研究发现AGT受体1的1个单核苷酸多态性位点rs524238基因与汉族人盐敏感相关。路甲鹏等〔13〕通过研究醛固酮合成酶CYP11B2/C344T与高血压的关系发现北京汉族人群具有较高的盐敏感性。目前许多研究表明盐敏感性高血压的发生受RAAS影响，但是不同种族、不同地区的研究中存在不同的结果，有待进一步研究其在盐敏感性高血压中的发病机制。

2.3 上皮细胞钠离子通道(ENaC)位于肾远曲小管和集合管的肾小管ENaC是一个异聚体多亚基阳离子选择性通道蛋白，由α、β和γ 3种亚基构成，其分别由SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因编码，主要维持机体对钠的重吸收，在调节体液平衡及血压中起关键作用。Zhao等〔14〕研究表明，SCNN1B编码基因上的rs250567基因位点与高钠干预后血压变化有关，SCNN1G编码基因上的6个基因位点与低钠干预后收缩压的反应有关，而SCNN1A编码基因与盐敏感性高血压之间没有统计学意义。SCNN1B编码基因上白种人中的rs239345基因位点、智利人中的内含子8区域的GT重复序列以及韩国人中的rs7205273基因位点、rs8044970基因位点均和盐敏感性高血压有关，但其基因多态性位点却与本次研究中的汉族人盐敏感性高血压无关。Iwai等〔15〕研究发现启动子区G(-173)A多态性对收缩压和脉压有显著影响。王芬等〔16〕研究发现G(-173)A位点变异可能与新疆哈萨克族高血压不相关。这些研究显示ENaC基因的多态性与盐敏感性高血压之间有相关性，但其对血压的影响尚不能确定，基因多态性的联合作用有待更深入的研究，并进一步扩大样本，以不同民族或地区的群体作为研究对象，从基因层面深入研究高血压的发病机制，为高血压的诊治提供依据。

2.4 胰岛素受体(INSR)INSR是一种高分子的跨膜糖蛋白，由两个α亚单位和两个β亚单位通过二硫键连接形成的四聚体。当胰岛素与膜外受体的α亚单位结合后，改变β亚基的构型，激活酪氨酸蛋白激酶，起始胞内信号传导，从而引起受体及其底物发生一系列的磷酸化反应，介导胰岛素发挥其生物活性。INSR基因的第17外显子是编码 INSR酪氨酸激酶区ATP结合位点的区域，也是胰岛素发挥生物效应的关键部位。徐岩等〔17〕研究发现INSR基因第17外显子多态性与中国人原发性高血压有关。牟建军等〔18〕研究认为盐敏感性高血压患者存在胰岛素抵抗现象，但其胰岛素基因第17、20外显子突变可能并不常见。盐敏感性高血压与胰岛素抵抗密切相关，并且50%的高血压患者合并胰岛素抵抗、代谢综合征和血脂异常〔19〕。但是目前国内外研究仍不能明确盐敏感性高血压与INSR基因突变之间的关系以及是否存在INSR基因其他区域的突变，以上问题有待进一步探索，揭示盐敏感性高血压的发病机制，为人类提供新的防治依据。

2.5 其他基因 关于增加肾脏钠转运或血管平滑肌细胞反应性的基因、激肽释放酶-激肽系统(KKS)通路基因、血清/糖皮质激素调节蛋白激酶1(SGK1)、细胞色素P450 3A、交感神经系统相关基因(SNS)、内皮素相关基因(ET)与盐敏感性高血压之间的关系也均有报道，而且不同种族、不同区域之间的差异非常大，其确切关系尚不能明确。

3 总结

目前盐敏感性高血压与基因问题之间的关系已成为国内外研究的热点，但文献显示，针对盐敏感性高血压的相关基因研究仍处于初级阶段，盐敏感性高血压的确切致病基因仍不明确。另外，除了遗传因素外，还有饮食、环境等因素共同作用使问题复杂化。在不同人群中，上述因素对盐敏感易感基因的表达可起调控作用。因此，盐敏感性高血压基因研究未来还有很长的路。既然有报道显示高血压与盐敏感有关系，现阶段就应该重视与宣传生活方式，积极控制膳食钠盐的摄入量，有望减少高血压的发病率，并积极合理选用降压药物控制高血压以及并发症的发生。

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3 Luft FC，Grim CE，Willis LR，et al.Natriuretic response to saline infusion in normotensive and hypertensive man.The role of renin suppression in exaggerated natriuresis〔J〕.Circulation，1977;55(5):779-84.

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6 Herrera VL，Ruiz-Opazo N.Alteration of alpha 1 Na+-K+-ATPase 86Rb+influx by a single amino acid substitution〔J〕.Science，1990;249(4972):1023-6.

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