对比剂肾病的诊治进展

杜贝贝 杨 萍

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130033)

随着影像学应用的普及、影像学成像方式的发展及血管造影和经皮冠脉介入(PCI)的开展，患者接触碘对比剂的概率增高，出现对比剂肾病(CIN)或对比剂诱导的急性肾损伤(CIAKI)的风险亦升高。

1 定义及发病率

CIN是指与应用碘对比剂(CM)相关的肾功能的突然恶化。2% ～25%的行PCI的患者会发生CIN〔1〕。不同的诊断标准，评价CIN的发生率不同。目前CIN尚无统一的标准，在临床试验中，CIAKI最常用的诊断标准为:血清肌酐(Scr)升高0.5 mg/dl或应用对比剂后48 h内Scr相对升高25%。但因Cr升高相对较慢，通过应用对比剂24 h后评估Cr水平，只能判定出最终出现CIAKI并发生不良事件的大部分患者〔2〕。故2008年欧洲泌尿生殖放射协会(EUSR)提出的CIN的诊断标准:应用对比剂3 d内，Scr升高≥44.2μmol/L(0.5 mg/dl)或相对于基础值升高≥25%，排除其他原因即可诊断。

Scr较小的变化同样能预示不良结局，这种变化已被用来预测其他形式的急性肾损伤〔3〕。如Scr升高超过0.3 mg/dl，可以早期检测肾功能损害〔4〕及预测行冠状动脉造影术患者的不良预后〔5〕。根据欧洲肾脏病学专家建议，将会被CIAKI所代替。诊断标准更改为:48 h内Scr水平升高＞0.3 mg/dl或7 d内升高＞50%〔6〕。一些早期升高的指标如胱抑素C(Cys C)监测肾小球滤过率的变化可以更准确地评估24 h CIAKI的发生率。这类反映肾脏早期损伤的标志物很有研究前景〔7，8〕。

2 危险因素及危险分层

2.1 患者的危险因素 传统的CIAKI风险因素有:高龄、慢性肾脏疾病(CKD)伴或不伴有糖尿病(DM)〔6〕;这些因素具有全球普遍性。具有临床高危因素的患者CIAKI发病率高达50%。除传统因素外，几种新的CIAKI潜在高危因素已被确认。这些因素包括代谢综合征、DM前期、高尿酸血症、空腹血糖受损〔6〕。性别也可能是一种具有重要意义的因素，在近期的研究中≥65岁女性较同龄男性冠状动脉造影术后发生CIAKI的风险较高〔9〕。另有研究表明，低血压、主动脉球囊反搏、充血性心衰、贫血等均为发生CIAKI的高危因素〔1〕。

2.2 操作过程的危险因素(除对比剂因素) 对比剂经由途径——经动脉或静脉，这种途径的选择显著影响患者CIAKI发生风险。研究〔4〕表明，与经动脉相比，经静脉应用对比剂的患者发生CIAKI的风险较低，这点在CKD的患者中得到证实。在一项包括400例门诊患者(Scr 133～221μmol/L;1.5～2.5 mg/dl)的研究中，患者接受冠脉和外周血管的螺旋CT成像，结果显示:7例患者(1.75%)出现CIAKI(定义为Scr升高≥0.5 mg/dl);其中，5 例是老年人(＞80 岁)伴有 DM〔10〕。在这项研究中，应用联合预防措施(包括扩张血管、药物预防和应用等渗CM)与静脉注射对比剂的高危患者CIAKI发生率下降相关。对门诊患者常规预防静脉输液虽然不切实际，但其证实了与经动脉应用对比剂相比，经静脉应用对比剂的患者发生CIAKI的风险较低。

近期另一项研究表明，即使不应用预防性扩容药物，经静脉对门诊患者行CT增强扫描(CM增强)也是相对安全的。该研究中，86%的患者应用等渗碘对比剂，14%应用低渗对比剂(LOCM)。在轻、中度CKD患者中〔肾小球滤过率(eGFR)＞45 ～59 ml·min－1·1.73 m－2〕，行 CT 血管成像(CTA)检查后CIAKI发生率＜1%(SCr≥44.2μmol/L;0.5 mg/dl);这种低发生率与预防性应用扩容药物无关。因为94%的患者并未在术前或术后静脉输液〔11〕。这些结果表明对于门诊轻度肾脏功能损害患者，静脉应用肾毒性较小的对比剂(低渗或等渗)可以降低血管成像术后CIAKI发生风险，这种情况下，预防扩容治疗并不重要。

上述研究表明静脉较动脉应用对比剂发生CIAKI的风险较低。但是，另外一项研究表明经静脉注射对比剂较经动脉注射 CIAKI相关的死亡率高〔12〕。

2.3 风险分层及评分 应用CIAKI的传统定义，可根据肾功能基线水平(eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2)、相关疾病(DM，充血性心力衰竭)、过程变量(对比剂种类，对比剂剂量〔13〕，需行主动脉内球囊反搏)对患者进行发生CIAKI的危险分层。这种评分系统能预测PCI后发生CIAKI的可能性，从最低风险评分的7%至最高风险评分的＞50%〔1〕。

可以应用危险因素评分(包括肾功能基线水平、相关疾病、过程变量)来预测CIAKI的发生率，评估肾脏替代治疗的必要性及预测长期死亡率〔1〕。一项研究发现，对患者进行门诊问卷调查评估，这项调查集中于肾脏疾病和额外风险因素，用于初步确定患者是否具有CIAKI增高的风险，减少注射对比剂剂量〔14〕。Mehran等〔1〕结合CIN 相关危险因素，制定了 CIN 风险评分表，根据患者危险因素计算评分，可预测患者发生CIN的风险及可能出现透析的风险。

3 CIN发病机制及防治

3.1 对比剂选择 临床常用的是含碘对比剂。CM经历了离子型到非离子型、从高渗到相对低渗直至等渗的过程。第一代高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5～7倍;第二代相对低渗对比剂，包括费离子型单体和离子型二聚体，其渗透压为血浆渗透压2～3倍，如碘海醇，碘普罗胺等;第三代等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等。目前常用的对比剂以低渗或等渗为主，如:碘克沙醇。几个对照试验比较了等渗性对比剂碘克沙醇与许多低渗性对比剂肾脏安全性〔15〕。在一项对于等渗及低渗非离子型对比剂的肾脏毒性(NEPHRIC)研究发现，碘克沙醇组较碘海醇组SCr的升高明显减少，CIAKI发生率降低〔16〕。相似的是，在其他2项关于慢性肾脏疾病患者行冠状动脉造影的试验中，相对于低渗显影葡胺组或碘普罗胺组，碘克沙醇组CIAKI的发生率明显降低〔6〕。但也有试验〔17〕证实心脏介入治疗中，等渗对比剂碘克沙醇与LOCM相比，CIAKI发生率并无显著差异。

许多随机试验将等渗高黏度对比剂与低渗低黏度对比剂进行比较，得出了不同的结果。在肾功能不全组碘克沙醇介入试验(VALOR)研究〔17〕中，观察到应用碘克沙醇为对比剂的患者Cr峰值变化较小，且伴有DM患者明显获益。以正常或轻度肾功能损害患者为研究对象进行试验，结果示等渗性及LOCM比较并未见明显差异。所有结果均显示，碘克沙醇在行对比剂增强的冠状动脉介入治疗的高危患者中，发生CIAKI的风险较低，这一点在心脏病学和肾病学指南中也有体现〔18〕。在CT增强方面，最近与有CKD的患者相关的临床试验表明，碘克沙醇可明显减低Scr的水平同时CIAKI发生率也明显降低，因此碘克沙醇相对于碘普罗胺在肾脏安全方面的获益〔19〕。最近，在肾损伤患者行心脏造影术(CARE)的试验中，将414例CIAKI高危患者随机分为碘帕醇组及碘克沙醇组，通过各种方法检测的CIAKI并无差异〔20〕。这些试验的Meta分析支持等渗及LOCM的同等安全性，低渗显影葡胺及碘海醇除外。

上述试验结果的不同，与临床设定(冠状动脉造影/PCI vs CT)、总体试验设计和统计学特征、研究人群危险分层(如患有CKD及DM患者的比例)、预防措施不同(如扩容及其他预防措施)，对比剂剂量、CIAKI定义及评价标准不同有关。在不同的CIAKI试验中，统计相关的研究规模不同或接受预防措施的程度不同易得出不一致的结果，其他原因为非学术原因〔21〕。

3.2 控制对比剂剂量 对比剂剂量能够影响CIAKI的风险。对于所有患者，不管是否具备CIAKI高危因素，都应使用最低剂量的对比剂，同时应有一个诊断结果。在 eGFR＜60 ml·min－1·1.73 m－2的患者中，对比剂剂量应限制在≤100 ml。对于极高危患者，使用30 ml对比剂亦可造成CIAKI。近期报道称，在冠状动脉造影检查的 CKD患者中，应用超低容量(＜50 ml)的对比剂可减少CIAKI的发生，对比剂每升高20 ml，CIAKI的风险升高2倍〔22〕。根据体重及SCr或内生肌酐生成率(CrCl)限制剂量，这可能提供对CIAKI风险的阈值更准确的提示，在这个阈值上，CIAKI风险会明显升高。在最近的一项ST段抬高型心肌梗死行直接PCI的研究〔23〕中，接受超过最大对比剂患者的CIAKI的发生率是接受不超过最大剂量对比剂的患者的3倍。(29%vs 10%，P=0.001，正常肾功能患者;60%vs 21%，P=0.001，患有 CKD患者)。最近的 Meta分析〔24〕显示，碘的剂量与CIN的发生之间关系密切。不仅心血管介入治疗与对比剂剂量及CIAKI风险相关。CT增强扫描及CT血管成像中通过减少接触放射线的时间等CT技术，可减少对比剂的用量。当患者需在较短时间内行多种对比剂增强的CT扫描时，最需关心的是最大对比剂剂量的安全问题。

3.3 水化 围术期扩容治疗在降低CIAKI的风险中有明确的作用，基本原理是保证肾脏血流，同时减少肾小球上皮细胞对对比剂的接触〔25〕，从而降低CIN的发生率。等渗晶体液比低渗溶液更为有效，但这存在研究的异质性及可能的偏倚。欧洲泌尿生殖协会(ESUR)指南推荐在术前及术后至少6 h应以1 ml/kg体重的速度静脉输注盐水，但对于非住院患者，这种静脉扩容方法不可行。在一项前瞻性试验中，高危患者(平均估计 CrCl 37 ml·min－1·1.73 m－2)经历一系列的放射程序发现口服盐水扩容与静脉盐水输入同样有效。口服扩容的方式对患者更方便，且花费更少，且在非住院患者中可行〔26〕。

应用碳酸氢钠的试验同样存在相似分歧。与盐水水化不同，碳酸氢钠水化治疗通过降低肾小管对比剂浓度增加尿液碱化。与其他抗氧化剂治疗类似，尿液碱化可以通过对活性氧的作用阻止CIAKI，即抑制H2O2羟基自由基的产生。碳酸氢钠水化治疗的优势在于它能在患者进入导管室时应用。最初的试验是在接触对比剂前1 h或接触后6 h静脉给予等渗盐水治疗，这种治疗发挥作用需要尿液的碱化。因此，尽管最近的Meta分析显示常规应用碳酸氢钠，可抑制活性氧(ROS)从而预防CIAKI获益〔27〕，确定的多中心研究并未提供明确策略。

3.4 药物治疗

3.4.1 抗氧化 肾小管细胞和肾髓质直小血管可能是ROS的来源。抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸(NAC)和抗坏血酸(维生素C)可以避免与ROS相关的肾小管细胞凋亡。在大型动物模型中，冠状动脉内应用大剂量的NAC会减慢Scr的升高(＜50%)，也会降低肾小管细胞的凋亡〔28〕。但仍有多个临床试验表明抗氧化剂、NAC、维生素C的效能多变性。关于NAC的研究，大多数研究对象需在接触对比剂前24 h口服该类药物。证据显示高危人群〔患有CKD和(或)充血性心力衰竭的〕需服用大剂量(48 h总量6 000 mg)。应用静脉内NAC的许多试验结果分歧很大〔29〕。Meta分析证实了这些试验与发表偏倚、药物剂量、队列研究及对结局的定义相关的异质性。因此，在这种情况下，推荐或放弃应用如NAC的抗氧化剂来预防CIAKI都是不合适的。

3.4.2 扩张血管 关于系统应用血管舒张剂升高髓质血流的尝试一直未成功〔30〕。这些作用会被系统性低血压(可增加肾损伤的风险)、肾皮质血管的优先舒张及非特异性血管收缩及血管舒张受体的激活所混淆。在一个概念验证(POC)试验〔31〕中，尝试了通过肾动脉内直接灌注非诺多泮最小化系统性降低血压。

3.4.3 促排尿 减少肾小管腔内对比剂的浓度及接触时间可减少对比剂对肾脏的直接毒性。因此，在高危人群中，应用对比剂前、应用时及应用后可采用增加排尿量的策略。排尿量较多可降低CIAKI的发生率。肾脏保护系统在并不影响细胞外液的情况下增加排尿量，之前的数据亦支持高排尿量的保护作用〔32〕。然而，在体液不足时通过利尿剂诱发高排尿量有害。

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