慢性阻塞性肺病发病机制研究的最新进展

慢性阻塞性肺病发病机制研究的最新进展

高恒兴温中梅袁海波彭丽萍

(吉林大学第一医院，吉林长春130021)

关键词〔〕慢性阻塞性肺病；发病机制

中图分类号〔〕R563〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金(81300062)

通讯作者：彭丽萍(1964-)，女，主任医师，主要从事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

第一作者：高恒兴(1989-)，男，在读硕士，主要从事慢性阻塞性肺病及哮喘研究。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续气流受限为特征的疾病，其气流受限多呈不完全可逆的进行性发展〔1,2〕。本文就近些年关于COPD发病机制研究的最新进展进行一综述。

1COPD与炎症介质和细胞因子的研究

1.1白细胞介素(IL)与COPD

1.1.1COPD大鼠外周血中Foxp3+调节性T细胞及IL-17、IL-6水平的变化 陈宁等〔3〕证实香烟暴露至使COPD大鼠气道炎症模型中Foxp3+Treg细胞及相关炎症因子水平异常变化，提示IL-17、IL-6与Foxp3+Treg细胞共同参与了气道炎症的发生与发展过程。既往研究发现中性粒细胞和巨噬细胞是引起COPD肺部炎症的主要炎症细胞，但有研究发现香烟诱导T细胞的活化、增殖，作为一种启动因子，随后诱发中性粒细胞和巨噬细胞的大量释放、浸润引起炎性反应，其中最为关键是的CD4+T细胞的大量聚集〔4〕。CD4+CD25+Treg作为其中的一类抑制性T细胞，其数目的减少，导致机体无法有效地抑制患者CD4+T细胞的活化和增殖，致使COPD患者外周血中活化的CD4+T细胞比例明显增加，由此提示，COPD患者免疫功能低下和细胞免疫功能紊乱可能与CD4+Treg的异常增高有关。而Foxp3+作为CD4+CD25+Treg细胞的特异性标志，则是决定调节性T细胞免疫抑制功能的关键基因，因此通过进一步研究Foxp3+，有望找到治疗自身免疫病，变态反应性疾病和解决移植排斥反应及肿瘤免疫学治疗中的理想靶点。IL-17是近年新发现的诸多炎症因子中的起始因子，在COPD发病的炎症机制中，IL-17通过刺激IL-6、IL-8、GM-CSF及MMP-2等炎性细胞因子，同时诱导气道黏液分泌，促进气道重塑，而最终导致其靶器官病变。Ogura等〔5〕认为IL-6可以促进COPD患者体内初始T 细胞向Th17细胞分化，产生高水平的IL-17，而IL-17又可以刺激气道上皮细胞，肺组织成纤维细胞等产生更多的IL-6，两种炎性因子相互促进、炎症反应逐级放大，最终导致气道炎症的不可逆性损伤。近年有研究表明〔6〕，第二代PDE-4(磷酸二酯酶-4)抑制剂罗氟司特成为第一个应用于COPD临床治疗的PDE4抑制剂，而且其有效性和安全性得到肯定，无论是实验研究还是临床研究均证实，罗氟司特能有效抑制COPD炎症过程中的多种炎症细胞及炎症介质，改善患者肺功能，提高生存质量。

1.1.2COPD大鼠血清和支气管肺泡灌洗液中MMP-9、TGF-β1、IL-10、TNF-α水平变化的研究梁柱等〔7〕阐述了MMP-9(又称明胶酶)作为一种损伤因子通过分解呼吸道和肺内的结构复合物，如细胞外基质和基底膜，参与肺损伤的病理过程；此外其还能分解弹性蛋白和胶原蛋白，造成肺泡表面和肺弹性蛋白不可逆性破坏、肺泡壁破坏、肺结构发生重建，形成肺气肿病理特征。有研究结果表明，COPD患者血清MMP-9质量浓度与FEV1 %及FEV1 /FVC%呈负相关。MMP-9质量浓度的增高可使气道破坏及重塑增加，引起气流阻塞，呈不可逆的状态，FEV1 %及FEV1 /FVC%进行性下降，其在COPD 患者的急性加重期尤为明显。TGF-β1以无活性的前体存在，经蛋白酶水解而被激活，它有促肺纤维化作用，对上皮细胞有明显的抑制作用。有研究发现，其可减弱大鼠气道上皮细胞的增生，增加细胞凋亡〔8〕，两者相互作用可导致蛋白水解和组织修复、纤维化的产生。IL-10通过在转录、转录后的两个不同水平影响炎症因子合成，增加IL-1、TNF-α等因子mRNA的降解；降低IL-1、IL-8等因子mRNA的稳定性；抑制促炎症反应的介质的表达，如可抑制单核细胞和巨噬细胞分泌的产物，可以在产物水平或TNF-α基因转录和翻译水平上发挥抗炎作用。四种因子之间密切的相互关系，从分子机制方面体现了MMP-9关键性，这对疾病炎性因子相互关系的把握及未来药物作用靶点的研究有重要影响。

1.1.3CD163+，CD204+和CD206+肺部巨噬细胞在COPD患者中的过度表达Kaku等〔9〕研究发现COPD患者CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬细胞比例要更高，且与FEV1呈负相关，从而发现CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬细胞在气道的慢性、持续性炎症反应中有明显的作用，而戒烟并没有延缓炎症的进展。在治疗方面，他还提到目前并没有确切的治疗药物可对肺部感染的进程起到有效作用，根据此研究，我们认识到针对CD163+、CD204+和CD206+肺部巨噬细胞的新型抗炎药物可能对于COPD进展是可行的。

2COPD与氧化/抗氧化失衡关系的研究

2.1COPD患者脂质过氧化反应的研究脂质过氧化反应是指自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸发生氧化反应，生成对细胞具有毒性作用的过氧化物。丙二醛(MDA)是脂质过氧化反应的终产物，通过观察MDA水平，可以了解患者体内的过氧化反应程度。超氧化物歧化酶(SOD)是一类含不同金属离子的氧化还原酶，是细胞内超氧自由基的清除剂，在其催化下通过一系列反应，可有效清除体内氧自由基，维持细胞内氧自由基处于无害低水平状态。过度的脂质过氧化反应与抗氧化间的不平衡与COPD的发病密切相关，马小宁等〔10〕研究发现，MDA浓度在COPD急性发作期明显高于稳定期及正常对照组，而SOD在COPD急性发作期明显低于稳定期及正常对照组，从而表明COPD急性发作期患者体内脂质过氧化增强，抗脂质过氧化减弱，Kumar等〔11〕提出当前迫切需要研究出有效的抗氧化剂控制和减轻局部及全身性氧化反应。所以，寻找清除氧自由基的措施，抑制和阻碍脂质过氧化病理性加重的药物，可为临床预防及治疗COPD、延缓病情进展提供有力的支持。

2.2乙酰半胱氨酸在COPD患者中的临床应用疗效Tse等〔12〕提出在COPD的发病机制中氧化应激起着关键作用，因为它可以启动和协调各种氧化还原反应信号转导通路和基因表达，COPD患者体内存在高水平的氧化应激和血循环较低水平的抗氧化剂浓度，这会加剧肺功能的减退，因此他提出口服抗氧化剂可以缓解过度氧化应激水平和修复血管抗氧化功能障碍。在这篇文章中，他提到乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，在一项针对中国人群的试验中，其发现高剂量的乙酰半胱氨酸可以减少COPD患者疾病的急性发作，而且尤其适用于早期患者，其原理是它作为活性氧清除剂以及还原型谷胱甘肽的前体物质，可以恢复细胞氧化还原状态和调节疾病过程中的炎症通路。然而其在改善预后方面并没有确切疗效，所以应该进行更大范围的研究以明确乙酰半胱氨酸是否也适用于其他种族的患者。中药在COPD急性发作中的应用研究也有突破性进展，多个实验证实穿心莲内酯具有较强的抗炎和抗氧化作用〔13〕，有研究发现〔14〕，脱氢穿心莲内酯琥珀酸半酯(DAS)可以在mRNA和蛋白水平通过抑制一氧化氮合酶(iNOS)减轻内毒素(LPS)参与的急性肺损伤过程，从而抑制氧化应激，这为DAS在急性肺损伤的临床应用奠定了理论基础。

3COPD与蛋白酶-抗蛋白酶失衡类分子研究

中性粒细胞蛋白酶(NE)/ a1-抗胰蛋白酶(a 1-AT)，组织蛋白酶(MMP)/抗组织蛋白酶(TIMP)失衡的研究。陈颖〔15〕指出，在COPD急性发作期，痰液中中性粒细胞明显增多，肺内的中性粒细胞蛋白酶(NE)分泌增加，特异性破坏弹性蛋白等间质成分，损害气道上皮，刺激黏液腺体的分泌，促进肺组织的破坏，形成肺气肿。而正常情况下，a1-AT作为一种保护性机制，其产生依赖于14 号染色体长臂(14q31-32.3)上的SERPINA1 基因，当该基因上的等位基因由M突变为Z时，会导致该酶的产生减少，从而使肺气肿的发生概率增加〔16〕。Crowther等〔17〕发现先天性PiZZ纯合子所致的a 1-AT血清蛋白水平的下降与肺气肿相关，是目前唯一被证实与COPD相关的遗传基因型，该组酶类-抗酶类平衡失调主要与患者先天因素有关。吸烟所导致COPD的机制中有关的是MMP-TIMP失衡。 MMP通过破坏肺泡基质成分，使肺泡腔扩大，弹性回缩力减低，从而导致气体滞留，另一方面，它还可以释放炎性介质，导致大量炎性细胞在气道内聚集，加重炎性反应导致气道狭窄。TIMP具有细胞生长因子样作用，可促进成纤维细胞增生及胶原合成，使细胞外基质沉积并抑制其降解，由此提示，TIMP是气道纤维化的标志，反映了气道修复及炎症过程，COPD的发生主要与中性粒细胞分泌MMPs有关。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他)〔18〕可通过降低肺动脉压及改善肺的通透性，对急性肺损伤有明显疗效，对COPD病情的进展也将会产生积极疗效。针对a1-AT内源性或外源性替代疗法以及化学合成TIMP制剂治疗COPD的研究具有重要意义。

4COPD与凋亡-抗凋亡作用机制

COPD患者血清可溶性凋亡相关蛋白(sFas)和血管内皮生长因子(VEGF)浓度的相关性研究。刘华等〔19〕提到COPD急性期患者血sFas浓度较稳定期较健康体检者明显升高，sFas通过与FasL(可溶性凋亡相关蛋白配体)结合，竞争性抑制Fas(死亡配体)/Fasl所诱导的细胞凋亡，进一步导致中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞在COPD患者体内的凋亡异常，促进COPD的发展。而随着COPD患者病情的好转，sFas浓度水平亦下降，故sFas浓度可作为衡量COPD病情变化及严重程度的指标；而VEGF浓度随着肺功能的下降而逐渐降低，推测可能是由于肺实质细胞及间质细胞凋亡表达过度而得不到清除，凋亡细胞释放的有害物质侵及周围组织，加重肺部损伤的严重程度并且影响正常细胞的再生修复，导致肺部结构的改变，最终导致肺气肿的发生。炎症因子的增多可加重实质细胞的破坏，而实质细胞的破坏又可导致有害物质释放到周围组织，引发更严重的炎症反应，如此循环加重COPD患者的病情。Demedts等〔20〕还提到，细胞凋亡蛋白酶-3和神经酰胺等其他介质的凋亡在肺气肿的发展中也起到重要作用，利用干细胞来实现凋亡细胞的再生在COPD的治疗中将会带来巨大的价值。

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〔2015-01-08修回〕

(编辑滕欣航)