非酒精性脂肪性肝病研究现状

刘洪满 李 欣 王晶晶 左斯尧 黄政基 何淑梅

(吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)无长期大量饮酒史，脂肪在肝脏过度堆积引起，病变主要在肝小叶，病理特征由轻到重依次为肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化，临床上以肝脂肪变和NASH最为常见。该病大部分呈慢性良性过程，但并不完全处于静止状态，严重时可出现相应的肝内及全身并发症〔1～5〕。NAFLD成为近年来研究的热点问题，是危害人类健康的三大肝病之一，并逐渐被广泛认识。

1 流行病学

最近20多年来，NAFLD发病率和诊断率日益提高〔6〕，但由于该病早期具有很大隐匿性，大部分患者早期无明显症状，日常生活不受限，故临床医生很少怀疑NAFLD的潜在危险性〔7～9〕。由于在临床实践中脂肪肝患者常常不能明确诊断为NAFLD，并且合并2型糖尿病、高脂血症、高血压等的NAFLD患者其肝脏酶学指标也可在正常范围内，且侵入性和非侵入性检查方法的多变性导致该病准确的流行病学数据的推断受到阻碍，所以其真正的流行情况并不能明确，但目前大量关于NAFLD的流行病学研究结果可以为该病流行情况及发展态势提供参考。NAFLD以其潜在危害性及累及多脏器、持续发展的特点越来越多地受到相关专业人士的重视，并有大量研究进行流行病学调查。该病从儿童到老年，各年龄段均可发病，男女发病率与年龄相关，且相当一部分原因不明的肝脏转氨酶升高的病例就是NAFLD。在何淑梅等〔1〕研究中显示，不同年龄组中男女发病率具有不同的特点，相同年龄段不同性别患病率明显不同，18～40岁男性患病率高于女性，41～50岁女性略高于男性，50岁以后女性明显高于男性，NAFLD在中年女性人群中有更高的发病率〔10〕，这与 Goldstein等〔11〕调查数据结果相符。值得注意的是，大量研究结果显示，NAFLD发病趋于低龄化，近年来已成为儿童和青少年慢性肝脏疾病最常见的原因〔12〕。最新调查数据显示，在很多西方国家，肥胖儿占儿童总数的17%，其中70% ～80%罹患NAFLD〔13〕，说明NAFLD更易发生在肥胖的儿童及青少年人群中，肥胖尤其是向心性肥胖和内脏性肥胖是该病最大的危险因素，这与近年来大量研究数据相符合。在全球范围内，人口老龄化加剧，老年人中NAFLD多见，且老年人多患有高血压、糖尿病、高脂血症等疾病。NAFLD发病率呈现出不同国家、不同地区、不同人群其发病率也大不相同的特点。在我国大中城市中NAFLD发病率达20%〔14〕，且NAFLD是引起美国成年人肝酶水平升高最常见的原因，也是隐源性肝硬化最常见的原因〔15〕。最近的研究表明，美国以及一些其他的西方国家成人NAFLD患病率为10% ～50%〔16〕，NAFLD已成为美国、西欧、澳大利亚、日本等发达国家的第一大慢性肝脏疾病，并且成为肝功能异常的首位原因。研究表明，我国该病发病率低于西方发达国家，但随着我国经济高速发展、饮食结构的改变，这种优势逐渐减少，NAFLD发病率也呈快速持续上升的趋势。

2 相关危险因素

目前，相关研究结果还无法确切说明NAFLD的发病原因，但大量研究数据表明该病可能与肥胖、代谢综合征(MS)、遗传以及环境等因素密切相关。所有因素相互作用组成一张网，共同参与疾病的发生及发展。

2.1 肥胖 当前，从脂肪肝的流行趋势看，大部分脂肪肝呈慢性良性病程，且逐渐向热量过剩性脂肪肝转变。肥胖目前呈世界性流行，1980年研究数据显示肥胖占普通人群的10%，而2012年的数据显示现在近50%的人群超重，并且接近肥胖程度，其中20%～30%的肥胖者居住在世界经济贸易组织成员国中〔17〕，这说明经济发展导致的快节奏生活方式、饮食结构改变等与肥胖关系密切。NAFLD的发病率随着体重增加而增加，与周围性肥胖相比，中心性肥胖和内脏性肥胖更易引起NAFLD〔18〕，何剑成等〔19〕表明，中心性肥胖人群与对照组相比患NAFLD风险增高，与NAFLD关系最密切。肥胖对身体健康的影响以及与NAFLD相关性有大量文献进行报道〔20〕，例如，在肥胖组中NAFLD发病率为57%，在病理性肥胖组中其发病率达到90%。另一方面，NASH在普通人群中所占比率为3%，在病理性肥胖和2型糖尿病患者中可高达66．7%〔16〕，与既往大量研究结果大致符合，表明其在NAFLD危险因素中占有重要地位。总之，肥胖者发生 NAFLD比率明显升高，而患有NAFLD的肥胖人群更易罹患心脑血管疾病〔21〕，肝脏是糖、脂代谢紊乱状态下最重要的受累器官。

2.2 MS MS以中心性肥胖、血脂异常、高血糖或糖尿病、高血压等为主要特征。胰岛素抵抗 (IR)是MS的中心性环节。近年来越来越多的流行病学报道指出:NAFLD与MS密切相关，也有学者建议把NAFLD作为MS诊断标准之一，因为MS和NAFLD具有相同的发病机制，即具有IR的病理生理基础。最近研究表明，MS的发病原因中可能包含NAFLD，并且是冠状动脉粥样硬化性心脏病相关高危因素的一个临床条件〔22〕，也有学者〔23〕提出，NAFLD可视为MS在肝脏的表现，也在一定程度上预示着MS相关组分的发病倾向，90%NAFLD患者中至少有一种MS的组分，约1/3的NAFLD患者含所有的MS组分。墨西哥〔24〕的一项研究指出，每10位MS患者中就有8位发生NAFLD，该结果需引起高度重视，且该项研究同时指出，能够降低MS发生风险的健康措施对预防NAFLD也能产生重要影响等观点。总之，两者在发病机制上具有高度相关性。越来越多的临床证据显示NAFLD可以增加未合并2型糖尿病以及合并2型糖尿病人群患心血管疾病的风险，2型糖尿病和糖耐量异常患者中NAFLD的发病率为10% ～75%〔25〕。

2.3 遗传易感性 遗传易感性及环境因素可能与疾病的发生及进展存在明显相关性〔26〕。近年来，关于儿童NAFLD的发生、发展、预后以及危险因素等方面的研究迈出了令人惊喜的一步。从分子生物学方面为NAFLD的诊断及治疗提供更多的循证医学证据。更好地理解与掌握NAFLD的病理生理学，并应用于临床实践，可在一定程度上减少NAFLD的发病率和死亡率。另外，不同种族NAFLD的流行性具有很大差异，已有大量多种族人群的横断面研究调查，不同种族NAFLD的遗传易感性不同，高达 35% ～40%〔27〕。某些遗传变异基因例如PNPLA3、APOC3以及SOD2等可能与NAFLD的发生及发展密切相关，同时也和某些严重的肝脏损害有关〔28〕。总之，一系列正在进行的关于NAFLD的遗传易感性的研究可能在不久的将来给NAFLD寻找药物治疗新分子靶点提供更多帮助。

目前关于NAFLD的危险因素仍在不断探索中，以期达到一级预防的目的。因该病危险因素未被人们充分认识及重视，在疾病预防及治疗等方面具有一定的困难，但该病具有全身多脏器损伤甚至有些损伤不可逆，且病变持续进展等特点，仍需进行大力宣传进行健康教育。

3 发病机制

3.1 二次打击学说 关于NAFLD的发病机制有多种学说，总结起来包括二次打击学说、脂代谢异常学说、肝动力不足学说、过氧化损伤学说等，但其确切发病机制仍不能明确。早在10余年前，Day等提出著名的“二次打击学说”，是目前在NAFLD的发病机制中被普遍认可的一种理论。“初次打击”主要是IR导致肝细胞脂肪变性，引起单纯性脂肪肝，NAFLD的发生以IR为基础，是其始动及中心环节，IR贯穿于“二次打击学说”始末。胰岛素的分泌可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，减少外周脂肪的分解，降低血中游离脂肪酸(FFA)，而IR可促进脂肪大量分解产生更多FFA，被肝脏摄取后合成甘油三酯(TG)，故高胰岛素血症、IR及肥胖导致肝脏脂肪变性，是与FAA在肝脏堆积密切相关，肝脏处理脂肪能力下降，脂肪异位沉积在肝脏，导致脂肪肝发生。IR可通过增强脂肪降解作用促进脂质代谢紊乱等多种机制完成“初次打击”，目前国内外普遍认为肥胖者、2型糖尿病患者均存在IR，从而可引起脂质代谢紊乱，故存在肥胖及2型糖尿病人群更易发生NAFLD。“第二次打击”研究表明脂肪肝进展过程是前炎症因子与抗炎因子失衡、触发氧化应激的脂质过氧化反应的结果。在肝脏脂肪变性的基础上，FFA增多使线粒体活性氧自由基(ROS)增加，又发生以其为核心的氧化应激反应，直接损害细胞膜，通过多种途径形成肝损伤，导致肝脏更易向肝纤维化，严重时向肝硬化及肝坏死发展。大量研究表明线粒体损伤(比如线粒体氧化)是肝细胞脂肪变性的一个主要原因。近年来，NAFLD的氧化应激学说和炎症相关学说的出现为寻找NAFLD相关生物标志物提供了新的思路。

3.2 相关致病因子及物质 脂肪细胞是功能活跃的内分泌细胞，其可分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α、抵抗素、肝细胞解耦联蛋白(UCP)-2、瘦素、脂联素(APN)等。多项研究表明，这些脂肪细胞因子因表达失衡，通过多种途径导致糖、脂质代谢紊乱及脂质沉积，损害肝功能，促进NAFLD的形成。另外，有大量研究显示，NAFLD的形成与高血清尿酸、低血清淀粉酶等有关，具体作用机制尚不明确。随着对NAFLD研究的不断深入，上述致病因子及物质正在被人们逐渐认识，它们的作用机制也逐渐被明确，同时也为NAFLD的临床诊断及治疗提供新的方法。总之，NAFLD的发病机制十分复杂，几乎涉及现代医学的各个方面，仍需进一步深入研究。

4 诊断方法

对于诊断NAFLD，首先应排除酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代谢及遗传性因素及药物、毒物造成的肝损伤，结合血清生化检查以及肝脏超生或肝脏CT等其他非侵入性检查。目前，诊断该病的金标准仍然是肝脏组织活检。诊断方法包括:(1)血清生化指标及生物学标志物:没有其他原因可以解释的肝脏转氨酶尤其是丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高是NAFLD最常见的生化指标，并可作为诊断标准之一。该检验是最容易被广泛接受，同时也是价格最便宜、最简便的评估NAFLD的指标。但因为在一些成年人和儿童肝脏活检后明确脂肪肝存在的NAFLD患者，ALT可在正常范围内，故其可明显低估人群中NAFLD的患病率。目前国外大部分前瞻性研究普遍采用的肝酶指标包括:ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(γ-GT)等指标，并倾向于采用多种指标联合的方法预测脂肪肝。(2)NAFLD纤维化评分(NAFLD-FS):NAFLD-FS主要是基于年龄、体重指数、高血糖血症或者是糖尿病、AST/ALT、血小板及白蛋白的非侵入性评估指标，最近NAFLD-FS已经在美国的一项实践指南中推荐用于临床诊断及治疗中〔16〕，且2013年一项研究结果〔29〕也支持把NAFLD-FS用于临床诊断及治疗，使NAFLD的诊断又有进一步发展和更多数据支持。(3)影像学检查，肝脏超声:这是目前最常用的脂肪肝筛查方法，具有安全、价廉、简便等优点，但由于操作员经验差异、个人皮脂厚度、仪器精密度等因素不同，可使NAFLD的真实患病率不能明确。CT影像学检查:通过测定肝脏CT值(CT≤40 HU)或者肝脏-脾脏CT差值(≤-10)可以诊断脂肪肝〔30〕。但因其对于轻度脂肪肝诊断结果不准确，以及辐射伤害并不常用于临床，也不适合于长期随访及儿童患者的筛查。磁共振影像检查(MRI):该项检查在轻度脂肪肝诊断方面优于CT，由于其价格昂贵，在NAFLD诊断中并不作为首要推荐。上述单一检查方法可能在一定程度上不能准确评估脂肪肝，需要其他项目辅助，且其存在不可避免的操作、技术等问题，有待于进一步改进。(4)肝脏活组织检查:这是诊断脂肪肝的金标准，但由于取材部位的不同，会影响结果的准确性，且由于是有创操作、不易实施、不易被患者接受，且不适合在大范围流行病学调查中应用，故不能广泛用于临床。对于NAFLD的诊断标准及诊断方法仍然需要进一步完善，提高特异性及敏感性，有利于为临床诊断及治疗提供更有力证据。

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