组蛋白共价修饰在肝脏疾病发生与发展中作用的研究进展

孔德松，张 峰，邱 萍，郑仕中, 3

(1. 南京中医药大学第三附属医院科教科，江苏 南京 210001；2. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023；3. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210023)

组蛋白共价修饰在肝脏疾病发生与发展中作用的研究进展

孔德松1，张 峰2,3，邱 萍2，郑仕中2, 3

(1. 南京中医药大学第三附属医院科教科，江苏 南京 210001；2. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023；3. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210023)

组蛋白共价修饰通过乙酰化、甲基化、磷酸化等多种形式，影响基因的转录活性，参与疾病的发生与发展，是表观遗传学研究中的重要领域。越来越多的研究证实组蛋白共价修饰在肝脏疾病的发生与发展过程中扮演着重要角色。该文详细阐述与分析了组蛋白共价修饰在各类肝脏疾病中的具体作用及近年来的研究进展，以期能为各类肝病的治疗与药物的开发提供一定的理论支持。

组蛋白共价修饰;酒精性肝病;非酒精性脂肪肝;肝纤维化;病毒性肝炎;肝细胞癌

组蛋白共价修饰是表观遗传修饰的一种，组蛋白的修饰形式有很多种，包括组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等，这些修饰都能影响基因的转录活性[1]。目前研究较多的是组蛋白乙酰化和甲基化。乙酰化主要受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDACs)的共同调控，这两种酶能够调控基因的转录，一般而言，乙酰化促进转录，而去乙酰化则抑制转录。甲基化由组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase, HMTs)和组蛋白去甲基转移酶调控，主要发生在组蛋白H3和H4残基上。越来越多的研究报道显示，组蛋白共价修饰在多种慢性肝脏疾病的发生与发展进程中都具有重要作用，如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、病毒性肝炎、肝癌等[2-4]。本文对组蛋白共价修饰在各种慢性肝脏疾病发生与发展中的作用及作用机制的最新研究进展进行综述。

1 组蛋白共价修饰与酒精性肝病

研究证实，酒精能够改变肝内细胞中组蛋白的乙酰化、甲基化以及磷酸化状态。Park等[5]观察到酒精能够通过增加HAT的活性，抑制HDAC的活性，选择性地乙酰化组蛋白H3上的赖氨酸9(H3AcK9)位点。而HAT/HDAC比值的大小就决定了组蛋白的乙酰化及基因的表达水平[6-7]。暴露于酒精的肝细胞，其去乙酰化酶1(sirtuin 1, SIRT1)表达减少，而SIRT1在调控肝脏脂质代谢，进而影响酒精性脂肪肝发病进程中扮有重要角色，敲除SIRT1基因的小鼠肝脏，在暴露于酒精后其脂质堆积、炎症及纤维化程度更加严重[8-9]。同组蛋白乙酰化一样，组蛋白磷酸化在酒精性肝病的发病进程中也起着至关重要的作用。有研究显示，急性酒精性肝损伤的肝细胞中，组蛋白丝氨酸10与28位点发生了磷酸化的改变，这种作用可能通过p38信号通路调控产生[10]。James等[11]则研究发现组蛋白10与28位点丝氨酸的磷酸化，以及K9S10的磷酸化-乙酰化对酒精的敏感度是有区别的，同时所产生的效应也是不同的。他们发现组蛋白28位点丝氨酸磷酸化的增加，与c-jun、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1)启动子的活性变化有关。同时，Pal-Bhadra等[12]研究发现，体外暴露于酒精的肝细胞出现组蛋白H3与H4甲基化的现象，并导致乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH1)的表达上调，这表明组蛋白甲基化在ALD的发病进程中也发挥着重要作用。另外，我们知道长期的酒精刺激会导致肝脏代谢功能的异常，组蛋白共价修饰在这种代谢紊乱的发生发展及调控中也具有重要作用[13]。多条信号通路如p38、c-jun参与酒精调控组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化进程，其具体机制如何，各调控通路间的相互作用又是如何仍需我们进一步的研究。

2 组蛋白共价修饰与非酒精性脂肪肝

组蛋白共价修饰在酒精性肝病中具有重要作用，研究发现它在非酒精性脂肪肝中也扮演着重要角色。Jun等[14]研究发现，在脂质代谢异常的肝脏中，组蛋白H3K9 和H3K4 三甲基(H3K9me3、H3K4me3)状态发生了异常改变。而H3K9me3与H3K4me3在过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα)及肝脏脂质代谢的基因调控网络中，调控着它们的mRNA表达，进而影响非酒精性脂肪肝的发病进程。Pazienza等[15]研究发现组蛋白MacroH2A1.1的过表达能够改善糖代谢，抑制脂质形成相关基因的表达，及脂肪酸的含量。SIRT1/macroH2A1.1复合物通过调控脂代谢相关表观遗传状态，参与非酒精性脂肪肝的发生发展。Cao等[16]研究发现多发性内分泌腺瘤致病因子1(multiple endocrine neoplasia 1，Men1)基因敲除将会促进小鼠脂肪变性的发展，Men1基因通过组蛋白磷酸化招募SIRT1，进而调控CD36的表达及甘油三脂的聚积。有趣的是，脂代谢与生物节律调节之间也有着密切的关联。生物节律转录因子CLOCK-BMAL1调控着数以百计的基因的表达，其中就包括PPARs[17]。因此，我们看到PPARs调控的代谢调控相关基因也是呈节律性的表达。生物节律基因表达缺失的小鼠会变得贪食、肥胖并逐步发展为NASH[18]。去乙酰化酶SIRT1可与CLOCK-BMAL1形成一种染色质复合物。这种复合物则决定着组蛋白的乙酰化水平与生物节律和代谢相关基因的转录水平。SIRT1稳定高表达则能抑制给予高脂饲料导致的小鼠代谢性疾病的发生[19]。而流行病学显示生活无规律的人，其患有代谢紊乱性疾病的风险明显增高，与实验研究结果一致[20]。这提醒我们保持规律健康的生活状态对于预防非酒精性脂肪肝等肝脏疾病的重要意义。

3 组蛋白共价修饰与病毒性肝炎

我国是肝病大国，病毒性肝炎是我国最主要的传染病之一，每年大约有200万新发病的肝炎患者。组蛋白共价修饰同样调控着病毒性肝炎的发病进程。肝炎病毒能够形成cccDNA(covalently closed circular DNA)微型染色体，或整合宿主基因，通过对自身基因表观遗传学的调控，或改变宿主肝脏细胞的表观遗传学状态，影响肝脏疾病的发展进程[21]。组蛋白可直接与HBV的cccDNA结合，或通过蛋白间连接与微型染色体相结合。研究显示，与cccDNA结合的组蛋白H3与H4的甲基化状态对HBV的复制具有重要的调控作用[22]。另有研究发现，组蛋白的甲基化与磷酸化同样也具有相应的调控作用。Palumbo等[23]应用小分子化合物抑制p300和PCAF(P300/CBP associated factor, P300/CBP相关因子)的活性，或者激活SIRT1/2和 EZH2(enhancer of zeste homolog 2)的活性，能够改变cccDNA微型染色体的表观遗传学状态，进而抑制病毒基因的复制。更多调控机制的深入研究将对病毒性肝炎的防治具有重要意义。

4 组蛋白共价修饰与肝纤维化

肝纤维化是各类肝脏疾病发展的必由之路，我们不难想象组蛋白共价修饰在肝纤维化的发生发展中也必将有着重要作用。有研究发现，肝纤维化发生时，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)中组蛋白的去乙酰化作用抑制了基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)基因启动子的活性，造成了细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的堆积。激活的大鼠HSC细胞染色质免疫沉淀(ChIP)显示，与MMP-9及MMP-13启动子相近的组蛋白H4乙酰化水平明显下降，导致该处染色质构象改变，阻止转录因子及RNA聚合酶与启动子结合，从而沉默两者的基因[24]。EdU参入标记和免疫细胞化学染色显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸(valproic acid, VPA)可抑制HSC的增殖和刺激核内组蛋白H4的乙酰化；在mRNA水平，VPA可抑制HSC激活的标志物，如α-SMA、赖氨酸氧化酶(Lox)、分泌磷蛋白1或Spp1、平滑肌肌球蛋白(Myh11)等的表达[25]。用1 mmol·L-1的VPA作用于人HSC细胞系L190可明显抑制TGF-β1和Ⅰ型胶原mRNA及蛋白水平的表达[26]。使用不引起细胞凋亡的剂量(400 nmol·L-1)时，组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素(TSA)可以抑制TGF-β1诱导的小鼠肝细胞AML12发生EMT，同时抑制该细胞Ⅰ型胶原基因的表达[27]。近年来，有越来越多的新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂被研发，并用于抗肝纤维化的研究，如N-羟基-7-(2-萘硫) heptanomide (HNHA)、拉格唑拉等[28-29]。研究显示，甲基CpG结合蛋白2(methyl-CpG binding protein 2, MeCP2)能够诱导增强子EZH2的产生与组蛋白3赖氨酸27(H3K27)的高度甲基化，高甲基化的H3K27能够改变PPARγ的基因结构进而抑制其转录[30]。MeCP2还可促进H3K9与转录抑制因子HP1α的结合，进而抑制PPARγ的表达，促进了HSC脂质表型的消失[31]。总之，组蛋白共价修饰在肝纤维化的发生发展中具有重要作用，调控组蛋白共价修饰新型药物的开发将为肝纤维化的防治提供一个新的视角。

5 组蛋白共价修饰与肝细胞癌

肝细胞癌是各类肝脏疾病发展的最终结局，而组蛋白共价修饰所表现的基因转录沉默，与多种肿瘤的发生、发展有密切的关联，组蛋白共价修饰在肝细胞癌发生发展中的重要作用受到越来越多的学者关注[32-33]。Wang等[34]研究发现，与正常肝细胞相比，肝癌细胞组蛋白H3乙酰化表达下调，并且肝癌转移细胞H3乙酰化水平下调更明显。有研究显示SIRT1能够通过对组蛋白的表观遗传修饰调控端粒酶(TERT)基因的表达，进而影响肝细胞癌的发展进程[35]。Zheng等[36]研究发现，在多数肝癌细胞中，组蛋白乙酰化转移酶(PCAF)处于低水平表达，PCAF的过表达能够通过乙酰化组蛋白H4及抑制Akt信号通路的活性，进而抑制肝癌细胞的增殖，促进其凋亡。另外，高水平的组蛋白H3的赖氨酸 4 甲基化 (H3K4me3)与肝癌的生存率降低与较差的预后息息相关。高水平的赖氨酸 4 甲基化(H3K27me3)可增加肝癌细胞的恶性生物学程度，如血管生成能力的增加、增殖能力的增强、分化能力的降低等[37-38]。Park等[39]研究发现，组蛋白去甲基化酶JMJD1A在缺氧诱导的HepG2 和Hep3B增殖活化中具有关键调控作用，JMJD1A的高表达能够减少其目的基因ADM启动子区域的甲基化状态。另一种组蛋白去甲基化酶(lysine specific demethylase 1, LSD1)则在肝细胞癌病理组织中高表达。LSD1高表达的肝细胞癌患者其肿瘤分期处于更高等级，5年生存率更低[40]。目前，已有多种组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶等调控组蛋白共价修饰的酶类抑制剂正在进行深入的基础与临床研究，如帕比司他、丁酸钠、3-deazaneplanocin A (DZNep)等[41-43]。随着研究的深入，相关抑制剂的不断研发，我们相信组蛋白修饰酶相关抑制剂一定会为治疗肝癌提供更广阔的方法和途径。

6 总结与展望

组蛋白共价修饰是表观遗传修饰中的重要部分，它与人类疾病的发生关系密切。大量研究证实，组蛋白共价修饰是信号通路网络中的关键环节，它可以某种信号来激活或者沉默基因。在肝脏疾病中，组蛋白可通过乙酰化、甲基化、磷酸化等途径调控目的基因的表达，进而影响疾病的发生与发展。这其中也存在众多信号通路的传导，如p38、c-jun、Akt、PPAR等。组蛋白修饰的调控机制的研究不仅对阐明各类肝脏疾病的发病机制，而且对肝脏疾病的诊断、防治及预后判断都具有重要意义。

在对组蛋白修饰调控机制研究的同时，学者们发现了多种组蛋白修饰酶的抑制剂。组蛋白修饰酶相关抑制剂可以抑制相关修饰酶的活性，改变相关细胞异常组蛋白修饰模式，达到治疗肝脏疾病甚至肝癌的目的，已然成为国内外靶向治疗的研究热点。开展组蛋白修饰酶抑制剂的研发，将成为肝脏疾病治疗的新的突破口。随着人们对组蛋白共价修饰的不断深入研究，必将对各种肝病的诊断、治疗提供有益的帮助。

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Role of histone modification in occurrence and progress of liver diseases

KONG De-song1, ZHANG Feng2,3, QIU-Ping2, ZHENG Shi-zhong2,3

(1.theThirdAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210001,China;2.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;3.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedica,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China)

Histone modification participates in the occurrence and development of the diseases though affecting gene transcription activity by acetylation, methylation, phosphorylation, and other forms. It is an important field in the study of epigenetics. Numerous studies have demonstrated that histone modification plays an important role in the occurrence and development of liver diseases. This paper reviews the recent progress in understanding the role and mechanisms of histone modification in alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, viral hepatitis, liver fibrosis and hepatocellular carcinoma, with an aim to provide a theoretical basis for the treatment of liver diseases and drug development.

histone modification; alcoholic liver disease; non-alcoholic fatty liver disease; liver fibrosis; viral hepatitis; hepatocellular carcinoma

时间：2015-4-15 15:44 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.006.html

2015-01-08,

2015-01-31

国家自然科学基金资助项目(No 81270514,31401210)；江苏高校优势学科建设工程资助项目(No ysxk-2010)；江苏省自然科学基金青年基金资助项目(No BK20140955)；江苏省高校自然科学研究面上项目(No 14KJB310011)；南京市医学科技发展项目(No YKK14143)

孔德松(1989-)，男，硕士，研究方向：天然药物预防和治疗肝纤维化与肿瘤，Tel：025-52276506，E-mail：kongds0675@126.com; 郑仕中(1962-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：天然药物预防和治疗肝纤维化与肿瘤,通讯作者,Tel:025-85811246，E-mail:nytws@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.006

A

1001-1978(2015)05-0615-04

R-05;R 341.27;R 394;R 575;R 512.6;R 735.7;R 977.6