机械通气患者镇静药物治疗的研究现状

孙宝泉，陈士超，李 萍

机械通气患者镇静药物治疗的研究现状

孙宝泉，陈士超，李 萍

机械通气是危重症患者抢救成功的关键措施，为了提高患者气管插管及机械辅助呼吸的耐受性，必须给予必要的镇静以提高患者治疗的配合度。本文就机械通气患者镇静的必要性及镇静药物临床应用的现状,特别强调联合用药的临床应用作一综述。

机械通气；镇静；药物

机械通气是危重症患者抢救成功的关键措施，但由于患者对气管插管及呼吸机模式不耐受，会产生焦虑、躁动、恐惧、应激情绪，甚至人机对抗，在此过程中患者代谢及耗氧量增加，使组织器官的缺氧加重，严重威胁患者生命安全[1]。因此，为了提高患者气管插管及机械辅助呼吸的耐受性，必须给予必要的镇静以提高患者治疗的配合度。本文就机械通气患者镇静的必要性及镇静药物临床应用的现状作一综述。

1 机械通气患者镇静治疗必要性

机械通气是治疗呼吸衰竭最有效方法之一，但在治疗过程中，由于各种原因导致患者身体不适与焦虑紧张的情绪，甚至无法忍受，造成治疗顺应性差，对治疗效果产生不良影响，甚至导致患者死亡[2]。国内一项调查显示，曾接受机械通气的ICU清醒患者中有96.9%出现过不适经历[3]。常见的原因包括：（1）对气管插管、呼吸机模式、各种穿刺等有创诊治操作不耐受；（2）患者手脚被约束于病床上，灯光长明，昼夜不分，各种仪器、设备使患者的躯体受到压迫，造成不适甚至疼痛；（3）气管插管致使口不能言，无法与医务人员进行有效沟通；（4）对预后的担心，对死亡的恐惧，对家人的思念等。

机械通气治疗过程中大部分清醒患者会产生焦虑、躁动、应激情绪；部分患者出现烦躁不安、试图拔除气管插管或爬过床缘，用力咬气管插管，甚至试图坐起，抗拒机械通气治疗，贻误治疗时机。在这过程中，加重人与呼吸机不协调，形成人机对抗，大大提高气压伤发生率，影响氧合功能，加重呼吸肌的疲劳，增加患者代谢率和耗氧量，使组织器官的缺氧加重，甚至出现急性心功能衰竭、急性肺水肿等严重并发症，威胁患者生命安全，影响抢救成功率。

多项研究显示，机械通气患者镇静治疗能改善人与呼吸机的协调性，提高机械通气的效率，减少呼吸肌额外做功，有利于缓解呼吸肌疲劳，进而减少氧消耗，具有显著的临床效果[4-6]。镇静治疗不但能减轻焦虑与恐惧，减少患者痛苦，有利于顺利争取各项救治措施，而且可以显著改善患者心率、呼吸、血压等多项生命体征，降低氧耗，并且在适当剂量下能保持患者的自主呼吸，提高患者对气管插管及机械通气耐受性，提高治愈率。莫俊德等[7]研究表明Ppeak、Pmean、Cdyn、RC等多项呼吸动力学指标在镇静前后比较均差异显著，科学适度镇静有助于危急重症机械通气患者的肺有效动态顺应性的改善，从而改善患者气道阻力及通气功能。Jackson等[8]提出，适当的镇静方案可减少镇静剂使用时间、减少气管插管留置时间，并相应缩短ICU留观时间、住院时间及降低医院获得性肺炎发生率。美国重症医学会（ACCM）《危重症患者持续使用镇静镇痛治疗指南（2002版）》指出，采用一定的镇静方式使患者保持安全和舒适是ICU治疗中最基本的环节。然而，有调查显示，目前上海市三甲医院有近一半ICU的镇静工作没有经过规范化培训，而是根据经验来实施，这在一定程度上影响了镇静治疗安全有效地开展[3]。

2 镇静药物临床应用现状

机械通气患者理想的镇静药物应具备以下条件：（1）起效快，镇静作用强，镇静程度易控制；（2）对呼吸循环功能影响小；（3）与其他药物无显著的相互干扰作用；（4）消除方式不依赖于肝、肾或肺功能，具有多种体内代谢途径；（5）消除半衰期短，不蓄积；（6）价格低廉。但在临床实践中，对镇静药物的需求与理想程度之间依旧存在矛盾。

2.1 苯二氮卓类 临床常用的代表药物是地西泮、咪达唑仑。主要通过苯二氮卓受体（BZ受体）作用于脑干网状结构和大脑边缘系统。BZ受体是γ氨基丁酸（GABA）受体的一部分。GABA受体是由GABA识别位点、BZ识别位点及Cl-通道组成的复合体，当GABA与受体结合后引起Cl-内流增加，细胞膜发生超极化，兴奋性降低。BZ与其受体结合后通过变构性调制作用，增加GABA启开Cl-通道的频率，从而产生中枢神经的抑制效应。咪达唑仑的作用与GABA受体复合体中的受体位点结合数目有关，当结合率达25%～30%时有抗焦虑作用，结合率达25%～50%时有镇静作用，结合率达91%～100%时有催眠作用，这种作用是呈剂量依赖性的，咪达唑仑的药物效应不仅取决于剂量，还与药物代谢动力学特点密切相关。单次静脉注射咪达唑仑后分布半衰期（t1/2α）为（0.31±0.24）h，消除半衰期（t1/2β）为（2.4±0.8）h。研究报道，小剂量（1mg/h）咪达唑仑就有显著的顺行性遗忘作用，大剂量（＞5mg）顺行性遗忘作用更确切[9]。戚志超等[10]发现小剂量的异丙酚和咪达唑仑联合应用可安全有效地消除内隐记忆，避免术中知晓。

该药治疗指数高，有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥及中枢性骨骼肌松弛作用，具有可靠的顺行性遗忘作用，能有效地解决患者的心理应激。特别是咪达唑仑起效快、苏醒快，对肾小球滤过率和尿流速率差异不显著，对循环系统影响轻微，老年人、体质虚弱者、血流动力学不稳定者尤其适用[11]。与异丙酚相比，咪达唑仑镇静可控性相对小，但镇静效果较好，费用较低，仅为异丙酚镇静费用11.6%[12]。不良反应为易产生依赖性和耐药性，用药剂量需加大，隔天出现头晕、头痛、宿醉现象，可抑制呼吸，有记忆损伤，注意力不集中，反应迟钝、肌无力等，突然停药出现反弹性失眠戒断尤为明显。有研究表明，苯二氮卓类药物可以促使谵妄形成，尤其是劳拉西泮和咪达唑仑[13]。另外，咪达唑仑在使用较高剂量时可能影响中性粒细胞的功能[9]。

2.2 丙泊酚 又名异丙酚（2，6-二异丙基苯酚），是一种烷基酚类静脉用镇静麻醉药。丙泊酚作用于中枢神经系统的具体机制尚不十分明确，虽然调节的受体很多，但其主要作用位点是中枢抑制性神经[γ-氨基丁酸受体，即GABA（A）受体]。丙泊酚既可通过增强中枢抑制性神经传递GABA受体与甘氨酸受体，也可通过抑制中枢兴奋性神经（N-甲基-D-天冬氨酸受体，即NMDA受体等）传递发挥作用[14]。Bahri等[15]认为丙泊酚的麻醉作用符合脂质学说，丙泊酚脂溶性高，容易溶入类脂质丰富的神经细胞膜脂质层内，与类脂质结合后，导致整个细胞的功能改变，因而抑制递质的释放/神经冲动的发生和传递，引起全身麻醉。目前临床普遍用于机械通气患者的镇静治疗和手术麻醉等。

丙泊酚特点是起效快，半衰期短，停药后清醒快，撤药后迅速清醒，且镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制，利于进行神经系统评估。丙泊酚亦可产生遗忘作用和抗惊厥作用，可以减少脑血流、降低颅内压（ICP），降低脑氧代谢率（CMRO2），对中枢神经系统具有保护作用。有研究表明，丙泊酚在脓毒症性休克时可显著抑制炎性因子的转录和释放，降低血清尿素氮和肌酐水平，保护肾功能[16]。丙泊酚是一种亲脂性镇静药物，其结构与维生素E相似，具有抗氧化作用，减少重要脏器的脂质过氧化反应[17]。

丙泊酚不溶于水，目前临床使用的绝大多数为脂肪乳剂的丙泊酚注射液。大剂量或长期的连续使用丙泊酚脂肪乳易引起高脂血症，损害免疫系统和网状内皮系统，对肝等重要脏器的功能有不良影响。注射疼痛是丙泊酚最常见的不良反应，静脉注射丙泊酚可以导致28%～90%患者感到疼痛或不适，发生率显著高于其他常用镇静药物，如硫喷妥钠（7%），地西泮（37%），咪达唑仑（1%），依托咪酯（24%～68%）。丙泊酚以脂肪乳作为载体，其中不含防腐剂，容易支持微生物生长，造成感染，甚至引起严重后果[18]。丙泊酚最严重的不良反应是丙泊酚输注综合征（PIS），即在大剂量[＞4mg/（kg·h）]、长时间（＞48 h）输注丙泊酚后可能引起代谢性酸中毒、高脂血症、肝脏脂肪浸润和肌肉损伤、难治性的心力衰竭等严重并发症，甚至导致死亡。PIS的发病机制尚未明确，主要有代谢产物假说和呼吸链假说，它的不确定因素有很多，但有一点是确定的，那就是PIS发生与丙泊酚输注的速度、剂量和持续时间密切相关，所以临床上应避免大于4mg/（kg·h）速度持续超过48 h输注丙泊酚。丙泊酚生产工艺复杂，要求严格，价格昂贵，也限制了临床使用。2.3 右美托咪定 右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，与α2、α1受体结合的比例约为1600∶1，抑制神经元放电，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活性、稳定血流动力学、呼吸抑制轻等特点，此外，还具有止涎，抗寒颤和利尿等作用。1999年，美国药品与食品管理局（FDA）批准该药可以用于重症监护室（ICU）的镇静，2009年FDA批准可以用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

右美托咪定具有广泛的首过代谢作用，口服生物利用度低，经皮下或肌内注射可快速吸收，时间为1 h。静脉输注后，快速分布相的半衰期约为6min，终末消除半衰期约为2 h，稳态分布容积约为118 L，清除率约为39 L/h。右美托咪定主要经肝脏代谢，代谢产物主要随95%尿液排泄和粪便排泄。由于右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，对于肝功能损伤患者应该考虑降低剂量。

右美托咪定具有清醒镇静的优点[19]，唤醒能配合交流，可以减少镇痛药的需求量，很好的耐受气管导管和机械通气，不延长拔管时间和离开监护室时间，不影响皮质类固醇激素合成，不抑制白细胞功能，用于感染，脓毒血症，全身炎性反应的患者不增加风险，且长时间应用无撤药反应[20-23]。在动物实验研究中发现，右美托咪定对海马神经元具有保护作用，并可以防止局部缺血性神经损伤，对神经具有保护作用，可能与其降低脑细胞外的儿茶酚胺浓度，调解细胞凋亡，减少兴奋性神经递质谷氨酸盐相关[24-25]。在动物实验模型[26]和健康志愿者研究[27]中，右美托咪定的输注可减少冠状动脉的血流量，使心肌需氧量降低，有助于减少心肌梗死的面积，但不会引起心肌缺血的产生，可以很好地应用于心血管疾病患者。严重肾功能损害患者右美托咪定的药代动力学参数与健康受试者相比差异不显著，用于此类患者时安全可靠，剂量无需调整。

右美托咪定对血压呈双相作用，有剂量依赖性，也受给药速度的影响，使用右美托咪定时存在低血压或高血压的潜在风险性，尤其在给予负荷剂量时，快速输注右美托咪定可引起短暂的高血压，反射性降低心率，这主要是直接激活α2β受体产生的血管收缩作用；缓慢泵入右美托咪定可减弱高血压反应，持续输注可产生抗交感和增加迷走神经活性的作用，从而使血压、心率降低[28]。另外，虽然许多研究表明谵妄的形成可能为麻醉药物与GABA受体结合后产生释放致谵妄的介质，右美托咪定并不与GABA受体结合，但仍有研究提示右美托咪定组（43.9%）比丙泊酚或咪达唑仑组（25%）谵妄发生率高，其原因尚未清楚[29]。因此，右美托咪定需在有经验的医师或麻醉医师监视下使用。

在动物实验研究阶段，右美托咪定用于镇静使用时间不能超过24 h，否则可能导致与报道的可乐定相似的停药症状，包括紧张、激动和头痛，伴随血压升高，血浆儿茶酚胺浓度升高。一些研究显示，使用右美托咪定超过24 h，并未发生突然停药后出现心动过速或高血压[30]。最近，中华医学会麻醉学分会发布的《右美托咪定临床应用指导意见（2013）》中明确提出，用于ICU机械通气患者镇静不宜超过72 h。上述研究表明右美托咪定的使用时间可以超过24 h，但一定要在密切监护下实施。右美托咪定上市较晚，临床使用时间短，此药长期应用的安全性和有效性还有待进一步研究证实。2.4 其他类 阿片类药物代表药物有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼及吗啡[31]。阿片类药物具有起效快、易调控、较少代谢产物蓄积以及费用低廉等优点，机械通气镇静较少单独使用此类药物。佐匹克隆为吡咯酮类第三代新型的镇静催眠药[32]，系抑制性神经递质GABA受体激动剂，其结构与BDZ类不同，为环吡酮化合物，与BDZ类结合于受体的相同识别部位，但作用于不同区域。本品为口服制剂，临床难以控制其镇静深度，ICU很少使用。巴比妥类的苯巴比妥半衰期较长，较少使用[33-34]；硫喷妥钠对呼吸抑制严重，多为手术室麻醉用药。

3 联合用药

ICU患者多处于激烈的应激环境中，不良情绪极易引起患者病情的恶化，造成机体功能性障碍，严重影响临床治疗，适当的镇静治疗能够减少患者的应激反应和氧耗，提高患者的舒适度，降低意外拔管和不良反应发生率，提高救治成功率。然而，有些情况下单一镇静药物并未能达到良好的效果。有研究表明，咪达唑仑联合丙泊酚具有较好的镇静效果，能降低机械通气患者的心率、呼吸频率、氧摄取率和气道阻力，提高混合静脉血氧分压，对氧合指数、肺顺应性和肺内分流率无影响[35]。梁安平等[36]对62例慢性阻塞性肺疾病机械通气患者研究表明，咪达唑仑联合芬太尼可使慢性阻塞性肺疾病机械通气患者的平均动脉压及心率显著低于镇静前，使患者的血流动力学更加稳定，镇静前与镇静后循环与呼吸动力学指标比较差异不显著，表明咪达唑仑联合芬太尼用于慢性阻塞性肺疾病机械通气患者可提高镇静效果，同时可减少麻醉药物的用量，是安全有效的镇静方法。田悦等[37]研究表明，咪达唑仑联合芬太尼对老年机械通气患者有较好的疗程长镇静效果，安全可靠、起效快、半衰期短、用药剂量小、不易蓄积、无耐药，能有效地降低人机对抗，很好地维持老年患者的自主呼吸与机械通气协调。吕魏潇等[38]研究表明，右美托咪定联合咪达唑仑用于ICU机械通气患者的拔管后15min的警觉/镇静评分及躁动评分，优于单用咪达唑仑，两者联合应用于ICU机械通气患者镇静程度效果满意。许涛等[39]对75例急性中度颅脑损伤患者，分别给予右美托咪定联用丙泊酚或咪达唑仑镇静的临床疗效进行比较，结果表明右美托咪定联用丙泊酚或咪达唑仑均能使患者达到预定的镇静镇痛目标评分，两组患者镇静前后的平均动脉压（MAP）、心率（HR）、呼吸频率（R）均有明显下降，且丙泊酚组下降幅度更明显；而镇静前后的血氧饱和度（SaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、GCS评分以及中心静脉压（CVP）均无明显差异；两组患者均可取得较好的镇静效果，但丙泊酚较咪达唑仑具有更显著的呼吸、循环抑制效应。王舜尧等[40]对150例ICU术后机械通气患者应用右美托咪定和咪达唑仑复合芬太尼镇静疗效及安全性进行比较，表明右美托咪定复合芬太尼用于ICU术后机械通气患者的镇静治疗，镇静效果满意，可以达到理想镇静时间及易唤醒时间短，谵妄发生率低，可减少芬太尼用量，而且对患者呼吸及循环系统影响小，是一种较为理想的ICU镇静剂。

机械通气患者的镇静治疗，已经成为重症患者治疗中的重要内容，国内外研究资料均证明，合理的镇静治疗可使机械通气患者获益。不同疾病机械通气患者都具有其独特的病理生理及临床特点，镇静药物的选择也应具有针对性，因此有必要对其镇静药物的选择、有效性和安全性进行大样本研究，以更好地减轻患者痛苦，缩短通气时间及住院时间，同时降低患者的医疗费用，为临床合理用药提供循证依据。

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（收稿：2015-01-28 修回：2015-02-11 编校：齐 彤）

R 47，R 453

A

2095-3496（2015）02-0123-05

252000 山东聊城，聊城市人民医院急诊科（孙宝泉，陈士超，李 萍）

陈士超，E-mai l：shichaoch@163.com