缺血性脑卒中抗血小板治疗的研究进展

武 燕，李 敏，蔺洪翔，乌仁图雅，张东威



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缺血性脑卒中抗血小板治疗的研究进展

武 燕，李 敏，蔺洪翔，乌仁图雅，张东威

脑卒中是一种具有高发病率、高病死率、高致残率特点的疾病，全球脑卒中防治形势严峻，抗血小板聚集治疗能够有效预防缺血性脑卒中的发生及复发，目前已有多项关于抗血小板药物治疗效果的研究，本文针对抗血小板聚集药物的作用机制及药物特征，以及新型抗血小板药物进行综述，旨在提高临床医师对各种抗血小板聚集药物的认识，在缺血性脑卒中治疗中谨慎选择抗血小板聚集药物。

卒中；血小板聚集抑制剂；阿司匹林；氯吡格雷；Vorapaxar

缺血性脑卒中占所有脑卒中的70%～80%[1]。在中国，脑卒中发病率已达到(400～700)/10万，每年死亡病例超过150万，脑卒中已经超过恶性肿瘤成为第一致死病因。不同病理生理学类型的缺血性脑卒中复发率、病死率及致残率又各不相同。美国每年约有80万脑梗死患者，其中60万为新发脑梗死[2]。从全球来看，在过去的40年，脑卒中发病率在高收入国家呈下降趋势，而在低收入和中等收入国家却成倍增长[3]。面对脑卒中全世界“大流行”的趋势，做好脑卒中的一级预防及二级预防任务艰巨。

1 血小板形成机制

任何病理类型的血栓，其形成过程均从血小板黏附开始。黏附反应主要在血管内皮细胞损伤时出现，由血小板膜上的糖蛋白(GP)受体(主要是GPⅠb)、内皮下成分(主要为胶原纤维)及血浆von Willebrand因子(vWF)参与。血小板发生黏附后，随即发生释放、聚集反应，从而激活内、外凝血系统形成血栓。血小板释放反应是血小板受刺激后，主动外排生物活性物质的现象。释放出的血小板在二磷酸腺苷(ADP)、纤维蛋白原、三磷酸腺苷(ATP)、血栓素、5-羟色胺(5-HT)/GPⅡb等物质的参与下聚集在一起，进而激活凝血系统形成血栓。因此抗血小板治疗是防止血小板发生黏附、释放，最终目标是防止血小板发生聚集反应。抗血小板聚集治疗是急性缺血性脑卒中一级预防及缺血性脑卒中恢复期二级预防的重要用药。有研究表明，积极应用抗血小板药物可使脑卒中复发率降低11%～15%[4]。

2 抗血小板聚集药物的分类及特征

2.1 环氧化酶-1抑制剂 阿司匹林是目前最常用的单独抗血小板药物，主要通过抑制环氧化酶-1的活性进而减少血栓素合成，从而发挥抗血小板、抗血栓形成作用，因此在血栓相关性脑卒中的治疗中具有重要作用。其不良反应主要是刺激胃黏膜引起胃肠道损伤，导致溃疡、出血、糜烂等，随着肠溶剂型阿司匹林的出现，其所致的消化道出血、溃疡等不良反应明显减少。但是近5年来，出现了阿司匹林反应多样性的概念，主要是基于特定的病理生理机制和药物的药代学和/或药效学产生。“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林无反应”[5]只是导致个体对阿司匹林反应多样性的一个可能原因。与对阿司匹林反应敏感的患者相比，存在阿司匹林抵抗的患者发生非致死性与致死性血管性事件的概率增加了4倍[6]。有研究初步证实，阿司匹林抵抗与其应用剂量无明显关系[7]。因此，在应用阿司匹林时，临床医师应该严格遵循用药指征和剂量，警惕不良反应。2014年美国心脏学会和美国卒中协会(AHA/ASA)指出，使用阿司匹林预防心血管疾病(包括卒中，但不对其特异)是合理的，对于高风险患者(10年风险>10%)，其收益远超过治疗相关的风险。医学界目前达成一致的是75～300 mg/d的阿司匹林为“小剂量”，而长期使用的最佳剂量为75～150 mg/d，150～300 mg/d主要在脑梗死急性期使用，但其不良反应也增加，一般不推荐使用。

2.2 ADP受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂目前主要有氯吡格雷、普拉格雷、奥扎格雷等。氢氯匹啶是该类药物的早期代表，但是由于其不良反应较多，如发育不全性贫血[8]、血细胞减少症[9]、皮肤反应[10]等，目前已经被其他ADP受体拮抗剂代替。

氯吡格雷是2代ADP受体拮抗剂，由氢氯匹啶改造而来，主要用于治疗动静脉血栓如脑梗死、心肌梗死，以及与血小板聚集相关的疾病，是目前临床常用的血小板受体P2Y12抑制剂[11]。氯吡格雷可显著降低急性冠脉综合征非血运重建患者的病死率及其他心血管事件发病率[12]。与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者，其预防效果可能更明显，不良反应更少[13]。但是并不是所有患者对氯吡格雷均具有良好的反应，部分患者存在抵抗现象，并且有研究认为，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的独立预测因素[14]。Gu等[15]也证实，CYP2C19基因多态性与缺血性脑卒中的发生及复发有关。目前针对氯吡格雷抵抗已有大量研究，拟通过检测是否发生氯吡格雷抵抗来选择更合适的抗血小板聚集药物，但其检测费用昂贵、程序复杂，目前局限在临床试验阶段，在临床上广泛应用还比较困难。阿司匹林与氯吡格雷联合应用是国际上公认的支架植入术后的抗栓治疗方案。多项研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联合应用效果明显优于单一抗血小板药物，能够显著降低卒中复发率，降低总不良血管事件，并且无显著增加出血的风险[15-17]。

CURE试验[18]对2 658例非ST段抬高型急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者进行研究，所有患者在接受包括阿司匹林的标准治疗时，分别接受氯吡格雷和安慰剂治疗，并随访9个月，随访结果显示，在急性冠脉综合征介入治疗后，氯吡格雷与阿司匹林联合应用比单独使用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遗憾的是，阿司匹林与氯吡格雷联合应用比单独使用阿司匹林或氯吡格雷并没有显示出更好的预防脑卒中效果，相反增加了出血的风险。2014年AHA/ASA发布的卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[19]指出，对于有颅内大动脉重度狭窄(70%～99%)导致的近期(30 d以内)发生过卒中或短暂性脑缺血发作患者，阿司匹林加氯吡格雷75 mg/d，联用90 d是合理的，对于缺血性小卒中/短暂性脑缺血发作患者，在发病24 h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90 d。

与氯吡格雷相比，普拉格雷的代谢效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用[20-21]。但是相对而言，使用药物后短期内引起出血并发症的风险就更高。RITON-TIMI试验对普拉格雷和氯吡格雷进行了全面比较，普拉格雷较氯吡格雷可以显著降低主要终点事件发病率，且其发挥作用不但发生在治疗的早期阶段，而且持续整个治疗期，但是普拉格雷导致的非致死性以及致死性出血均高于氯吡格雷[21]。Höchtl等[22]对新型抗血小板药物普拉格雷与氯吡格雷比较的回顾性分析研究显示，普拉格雷可使需要急诊冠状动脉旁路移植术的患者出现更高的围术期出血风险(13.4% vs.3.2%，P<0.001)，且高龄患者(>75岁)和低体质量患者(<60 kg)是出血并发症的高危人群，因为引起严重出血事件的风险更高，故普拉格雷在缺血性脑卒中的预防应用上存在相对禁忌证。

替卡格雷，即替格瑞洛，是一种环戊基三唑嘧啶类药物，能够选择性地拮抗ADP受体，具体作用于P2Y12受体[23]。但与氯吡格雷不同的是，替格瑞洛与P2Y12受体的作用是可逆的，当替格瑞洛由血内清除后，循环中的血小板活性可恢复正常。此外，因替格瑞洛不需经肝脏代谢、无首关效应，在起效速度、疗效强度方面均优于氯吡格雷。一项在西班牙裔稳定冠状动脉疾病患者中，替格瑞洛与氯吡格雷的药效学和药动学随机试验得出，替格瑞洛无论是负荷剂量还是维持剂量均较氯吡格雷有更强的血小板抑制作用，抗血小板作用更强[24]。国外相关文献报道，随着用药时间延长，替格瑞洛有严重的不良反应，如出血[25]、呼吸困难[26]，甚至心搏骤停[27-28]等。有些不良反应机制尚不明确，还需要进一步研究。

奥扎格雷是一种选择性的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，抑制TXA2合成，促进前列环素生成，减少脑血管痉挛，从而减轻脑低灌注状态，增加脑血流，改善脑水肿。临床上将奥扎格雷钠与小剂量阿司匹林联合应用，可以增强其抗血小板聚集作用，增加前列环素生成，改善脑缺血，同时弥补了阿司匹林抵抗这一不足。赵岳中等[29]对奥扎格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死的临床疗效研究发现，奥扎格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死较单用阿司匹林常规治疗效果好，并且安全。

2.3 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药 GPⅡb/Ⅲa受体是血小板血栓形成的最终共同路径，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效阻断这一过程。血小板GPⅡb/Ⅲa受体是一种膜结合蛋白，在静息血小板表面约有8万个分子。现在通过美国食品药品管理局(FDA)批准的3种静脉注射血小板GP受体拮抗药是阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班，因其化学结构不同，作用机制有差别，适应证也不同。

阿昔单抗为人-鼠嵌合单克隆抗体(C7E3)，可以和血小板GPⅡb/Ⅲa受体非特异性结合，改变其空间结构，使纤维蛋白原和vWF不能与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成。阿昔单抗适应于PCI或动脉粥样硬化切除术，为防止患者突然发生冠状血管堵塞，引起心肌急性缺血的辅助治疗，也可用于预防血管再狭窄的发生。有研究证实，在PCI治疗非ST段心肌梗死患者之前，注射阿昔单抗可以提高临床效果[30]。

依替巴肽是一种合成的环状七肽，可与血小板GPⅡb/Ⅲa受体相结合，与单克隆抗体阿昔单抗相比，依替巴肽由于存在单个的保守氨基酸替换——赖氨酸替换精氨酸，对GPⅡb/Ⅲa的结合更强、更具有定向性和特异性。CLEAR-ER试验认为，急性缺血性脑卒中患者静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和依替巴肽是安全的，推荐进行Ⅲ期试验确定联合用药的疗效[31]。

替罗非班是一种非肽类的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药，t1/2短，不具有抗原性，不良反应少。其可以与血小板GPⅡb/Ⅲa受体可逆性结合，阻断纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa结合，从而抑制血小板聚集。替罗非班具有强效抗血小板作用，现已广泛应用于急性冠脉综合征和高危PCI中[32-34]。目前研究发现，替罗非班除具有强有力的抗血小板聚集作用外，还具有抗感染作用，并且与剂量有关[35]。另外，还发现替罗非班具有内皮保护作用。急性冠脉综合征患者用药24 h后，替罗非班组血流介导的肱动脉血管舒张功能(FMD)明显优于安慰剂组，而两组在硝酸甘油介导的血管舒张功能(NMD)上无明显差异，同时替罗非班组血浆一氧化氮(NO)水平显著升高，内皮素水平显著降低，提示替罗非班有明显的内皮保护功能[36]。

2.4 其他抗血小板聚集药物 双嘧达莫能使红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢作用被抑制，腺苷在血管内皮内浓度增加，腺苷酸环化酶被激活，血液中环磷酸腺苷浓度升高，使其抑制血小板聚集功能增强。缺血性脑卒中治疗中通常将双嘧达莫与阿司匹林联合应用。一项荟萃分析比较了在脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)二级预防中阿司匹林联合双嘧达莫和单独使用阿司匹林的疗效和安全性，发现阿司匹林联合双嘧达莫比单独使用阿司匹林脑卒中与缺血事件再发率明显降低，然而两者联合应用并不降低各种原因(血管不良事件、心肌梗死等)产生的病死率[37]。当应用时间超过1年时，所有的出血事件(包括致命出血和颅内出血)发生概率则相同，阿司匹林联合双嘧达莫长期联合用药并不增加出血事件发生概率。而且对于既往有缺血性卒中或短暂脑缺血发作病史的心肌病患者，可考虑服用阿司匹林(25 mg，2次/d)与缓释型双嘧达莫(200 mg，2次/d)[20]。

使用双嘧达莫应警惕其不良反应，常见的不良反应有腹泻、头痛、贫血及消化道出血等。莫肇[38]研究结果显示，双嘧达莫不良反应发病率为43%，阿司匹林为42.6%，无明显差异，其中，腹泻最常见(13.7%)，其次是血管性头痛(9.0%)和肝功能异常(5.9%)，双嘧达莫不良反应的发生和性别、年龄及脑卒中类型无关。双嘧达莫对预防和治疗缺血性脑血管意外疗效确切，但在临床使用过程中应注意用药安全性，需及时检查血常规和肝功能，并且对不良反应及早处理。

3 新型抗血小板药物

Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗剂，同时具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用，美国FDA已经批准Vorapaxar用于降低有心肌梗死或外周动脉疾病史患者心肌梗死、卒中、心血管死亡以及需要行冠状动脉血运重建术的风险[39]，并于2014年5月正式上市。研究人员对该药主要进行了两项研究，一项研究为“凝血酶受体拮抗剂用于动脉粥样硬化血栓性缺血事件二级预防——心肌梗死溶栓”的研究[40]，结果发现除了用于二级预防外，Vorapaxar还能显著降低心血管死亡和缺血性事件。另一项研究为“凝血酶受体拮抗剂降低急性冠脉综合征临床事件研究”[41]，对Vorapaxar作为非ST段抬高型心肌梗死患者辅助疗法的效果进行了研究，发现Vorapaxar增加的出血风险超过了其降低动脉粥样硬化性血栓事件的益处。因此FDA同时黑框标注该药可能增加有卒中、短暂性脑缺血发作病史或病理性出血活动期患者的出血风险。

坎格雷洛是首个速效、强效、可逆性静脉P2Y12受体拮抗剂，坎格雷洛可产生“几乎即刻”的血小板抑制作用。与其他新型抗血小板药物如替卡格雷、普拉格雷以及氯吡格雷不同，坎格雷洛是静脉内给药且生物t1/2较短，仅3～6 min，血小板功能会在1 h内恢复正常。CHAMPION研究汇总了CHAMPION-PCI，CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PHOENIX 的试验数据，其研究对象包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及稳定型冠心病患者，随机将其分至坎格雷洛组或对照组(氯吡格雷或安慰剂)治疗；坎格雷洛治疗组的主要结局指标包括48 h内各种原因死亡、再发心肌梗死、紧急血运重建或支架血栓形成的发生明显低于氯吡格雷或安慰剂组。坎格雷洛治疗组支架内血栓发病率减少，但轻微出血发病率较高[42-43]。

4 小结

全世界目前脑卒中防治形势严峻，抗血小板聚集药物可降低脑卒中/短暂性脑缺血发作的发生及复发率。抗血小板聚集药物如同一柄“双刃剑”，需严密掌握药物的安全性及用药指征，而且目前抗血小板治疗对部分患者的疗效还不尽如人意，理想的抗血小板药物应具有起效快、反应性好、撤药后抗血小板作用终止快、不良反应少的特点。新型抗血小板药物显示出安全性好且抗血小板作用强的特点，但其还需要长期临床研究分析药效及不良反应。因此针对抗血小板治疗仍要不断探索，研究不同剂量、不同抗血小板药物联合的疗效以及新一代的抗血小板药物的研发，为防治不同病理生理类型脑卒中制定专一抗血小板治疗方案。

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修回日期：2015-05-08)

(本文编辑：贾萌萌)

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Stroke is a disease that featured high morbidity，high mortality and high disability rate.The treatment of stroke faces with a grim situation world wide.Anti-platelet aggregation therapy is effective in the prevention of the occurrence and relapse of ischemic stroke.At present，there are already multiple researches about the diversity of anti-platelet drugs.This study made a review of mechanism and characteristics of anti-platelet aggregation drugs and new-type anti-platelet drugs，in order to improve clinical doctors′ knowledge about various anti-platelet aggregation drugs and help them make wise choices of anti-platelet aggregation drugs in the treatment of ischemic stroke.

Stroke；Platelet aggregation inhibitors；Aspirin；Clopidogrel；Vorapaxar

内蒙古自治区卫生和计划生育委员会医疗卫生科研计划项目(201301075)

028000内蒙古通辽市，内蒙古民族大学(武燕，李敏，蔺洪翔，乌仁图雅)；内蒙古民族大学附属医院神经内科研究所(张东威)

张东威，028000内蒙古通辽市，内蒙古民族大学附属医院神经内科研究所；E-mail：dwzhang39@163.com

R 743 R 973

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.029

2014-12-31；

武燕，李敏，蔺洪翔，等.缺血性脑卒中抗血小板治疗的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(23)：2865-2869.[www.chinagp.net]

Wu Y，Li M，Lin HX，et al.Research progress on anti-platelet therapy for ischemic stroke[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2865-2869.

Research Progress on Anti-platelet Therapy for Ischemic StrokeWUYan，LIMin，LINHong-xiang，etal.InnerMongoliaNationalityUniversity，Tongliao028000，China