解毒通络法治疗中风病研究概况*

夏振威　魏江磊

（上海中医药大学附属曙光医院，上海201210）

·综述·

解毒通络法治疗中风病研究概况*

夏振威魏江磊

（上海中医药大学附属曙光医院，上海201210）

中风病解毒通络法研究概况

中医自古有“风、痨、臌、膈”四大难证之说，而对于其中“风”即中风病的研究从未间断，形成诸多理论。随着生活方式改变，当前中风病表现出的高发病率、高死亡率和高致残率，对患者的生命健康造成严重危害，带来沉重的社会负担。故将其与冠心病、癌症并列为威胁人类健康的三大“杀手”之一［1］。中医药治疗中风病，历史悠久，理论详尽，但依据传统病机认识形成的治法方药疗效欠佳，促使医家对其重新思考。其中王永炎院士提出的“毒损脑络”学说将中风病的认识带入一个新的领域，并且在其认识指导下形成的解毒通络治法经历近10年探讨研究，日益成为医家治疗中风病的共识。现就解毒通络法治疗中风病的研究成果总结如下。

1　解毒通络法治疗中风病理论研究

1.1理论形成中医学中关于中风虽然指导理论众多，但临床收效却不甚理想，故促使医家对指导临床的病机理论产生疑惑［2］。深入剖析所有理论，发现以下问题。1）以往认为风、火、痰、瘀等扰乱或蒙蔽神明以致神明失用而发中风，然而却无任何理论能具体阐明这些因素通过何种途径致病。2）瘀阻脑络是中风病的核心病机，但应用大量活血化瘀药为何疗效甚微。3）风火痰瘀等病理因素能引起各类疾病，然为何中风病却发病急骤，变证丛生。故针对这些令人困惑的问题及治疗效果欠佳的现状，王永炎院士根据前期证候学及现代病理学的研究，认为提高脑血管病疗效的突破口，就中医学而言，应重视病因病理的发展，认为“毒邪”和“络病”可以作为深入研究的切入点［3］。就此开启了对中风病发病理论的新思考，自此关于“毒”的认识引起医者广泛兴趣，短短几年便形成以李澎涛、王永炎［2］为代表的“毒损脑络”学说，及以赵海滨［4］、魏江磊［5］等为代表的“中风热毒论”观点，极大丰富和深化了中风病毒损脑络病机学说的认识。

1.2理论探讨对于中风病“毒损脑络”学说，经众多医家长期激烈的学术探讨，目前理论上基本达成以下共识。1）“毒”的内涵：毒即体内脏腑功能和气血运行失常，导致生理或病理产物不能正常运输或及时排除，蕴积体内而化生的病理因素，即“内毒”之谓。其内涵既包括机体正常产生的生理物质，由于代谢障碍，超出生理需要量转化为致病因素形成的“毒”，也包括改变存在部位的生理物质化生的“毒”。可见“毒”是人体生理功能失调的反应，一旦产生，加剧脏腑功能失调，形成恶性循环，严重危害人体健康。2）“毒”的特点：中医病因中有外感六淫，内伤七情之说，且各病因具有不同致病特点，同理“毒”作为引起中风病的病因，经医家总结，具有骤发性、广泛性、酷烈性、火热性等特征。从以上特征也可见“毒”是一种与火热关系密切，具有致病急骤、酷烈、广泛等特点，损伤气血、败坏脏腑，极大破坏生理功能，引起严重疾患的病理因素。因其非常邪所能比拟，所致诸症，一派火热之象，故又冠以“热毒”之名。3）“毒”与风、火、痰、瘀等病理因素的关系：传统认为中风病主要由于积劳正虚，肝肾阴虚，又因七情不遂，五志过极，或烦劳过度，心阴暗耗，肝失调达，日久致心阳偏亢，肝郁化火，终致心肝火旺，火热内炽；或复因天癸衰退，肾水亏虚，火热炽盛，炼津为痰，灼血为瘀，痰瘀交阻，郁滞气血，日久郁而化火。如此各病理因素相互促进，恶性循环，火热痰瘀胶结不去，最终致气血上冲于脑，发生中风。而中风毒损脑络病机的观点，不否认以上病机演变，但认为“毒”系风火痰瘀的质变状态，中风病表现出的外燎筋脉，内损脏腑，蒙蔽神窍，且有急重酷烈之性，是风火痰瘀等致病因素，在体内蕴积日久化毒后，损伤脑络而呈现出严重的致病状态。4）解“毒”之法：既然中风病的发生是脏腑功能失调，气血不畅，风火痰瘀郁滞化毒而致，则解毒以祛除致病因素，通络以畅通气血运行，恢复神明机能，理应是中风病治疗的核心环节。其中由于火热炽盛及脉络瘀阻之征最为显著，故医家均认为当以清热解毒通络为解毒大法。但尚有医家认为毒非单象，对于毒之来源的梳理，认为心肝火旺，热盛为毒，认为清心疏肝亦是解毒之法；考虑人体自身的排毒系统，顺应人体排毒通道，通腑泄浊亦是解毒之道［5］。

1.3存在问题中风毒损脑络学说作为中风病认识的一个新思路，新观点，虽经诸医家的不断总结，认识逐步深化，仍然存在一些值得思考和推敲之处。正如郑春叶等［6］医家就曾质疑既然该学说认为毒邪系脏腑功能失调和气血运行失常，导致体内的生理或病理产物不能及时排除，蕴积体内过多而成。那按照中医理论认识的风、火、痰、瘀等无不是脏腑失调和气血运行失常的产物，其与所谓的“毒邪”有何不同？并且风火痰瘀蕴结到何种程度才化生为毒等一系列问题。遗憾的是，直至今天，亦未有学者对这些概念做出明显界定。在此笔者斗胆谈谈自己的看法，“毒邪”这一概念的产生，因其广泛的包含性和非特异性，故容易产生与既往病因病机认识的混乱，但仔细追溯毒损脑络这一学说产生的背景，可发现最初对“毒邪”的认识，包含以下两层含义：1）即脏腑功能失调和气血逆乱所产生的代谢产物，类似于风火痰瘀等。而毒是机体正常功能失调即产生的病理因素，其包括风火痰瘀形成发展的任何演变，并非单指风火痰瘀等蕴积到何种程度而化生为毒。故基于此认识，治疗上解毒不只是清热活血等，任何力图恢复机体正常功能，清除有害物质的治疗方式都是解毒之法，最终以气血顺畅，毒邪得清为要。因此这与中风病的传统治法并无冲突。但基于此学说，临床治疗有更明确的指向性，而避免某些医家固守或痰瘀、或血瘀、或热毒等认识，而忽略中医整体认识和辨证论治的特点。2）“毒损脑络”学说产生与中风病病理生理认识上的发展密不可分。现代医学的进步将对脑血管病的发病机制认识带入分子生物学的深度，逐渐认识到中风病发生发展存在自由基损伤、兴奋性氨基酸、一氧化氮、细胞因子等物质的过度产生、释放转化为毒性物质，造成脑细胞不可逆性损伤，最终导致脑细胞坏死和凋亡，即缺血级联反应［7］。诚如巴黎脑血管生理与病理实验室主任Maekinzie曾指出：临床医生普遍错误认为脑出血时，脑组织损伤是因为脑血流减少的原因，然而新的研究证据证明是脑内谷氨酸过多并释放转化为毒性物质，使脑细胞中毒而死亡。王永炎院士亦指出：中风病急性期所产生的毒性病理产物，不仅参与了脑神经损伤链的病理过程，而且是中风病病情险恶，难以治愈的关键［3］。而这些过度产生的毒性物质大大超过机体的清除能力，严重影响到脑血管病的预后，而这些远非传统中医认识所能解释，结合这些病理特点及中风病的致病特点，王永炎院士提出了“毒邪”的认识，力图从中医角度发展完善对中风病的认识，更好地指导临床实践。故笔者认为“毒邪”这一概念既包含传统中医对人体整体认识的特点，又体现对现代医学研究成果的吸纳和应用，是中医结合现代医学对自身理论不断完善发展的结果。

2　解毒通络法治疗中风病实验研究

中风病分为缺血性和出血性两类。其中对于缺血性中风病，脑组织供血障碍是致病的主要原因，然而后续由于缺血缺氧造成的能量代谢障碍，兴奋性神经介质释放、氧自由基反应等一系列复杂的缺血级联反应加速神经细胞凋亡和坏死，尤为不可忽视。而出血性中风病则由于血管破裂，正常血供破坏，血肿形成，也会出现缺血性损伤，但研究显示其较缺血性中风，更大的危害因素是血肿通过机械压迫、炎症反应、脑谷氨酸水平等对脑组织的二次损伤，严重影响患者的预后［8］。然而不管缺血性中风还是出血性中风，众多研究表明清热解毒活血药能通过多途径，多靶点显著改善临床疗效。具体有以下机制。

2.1改善血液循环状态改善血液循环状态不仅能减轻神经细胞的缺血缺氧，而且利于毒素的排放。蔡秀侠等［9］就川芎嗪联合醒脑静对血液流变学的观察发现，其可有效改善血黏稠度，增加脑血流量，促进纤溶活性，增加抗血栓作用，明显改善预后。张青等［10］发现醒脑静可能通过凝血酶受体-1（PAR1）途径有效抑制大鼠脑出血后PAR1蛋白表达，从而对脑出血后脑组织发挥保护作用。张琦等［11］通过大脑中动脉阻塞术的方法诱导小鼠短暂性局灶性脑缺血，在术前7 d灌服黄连解毒汤，通过测定小鼠脑损伤体积及神经元数量，发现黄连解毒汤通过改善血液循环，对慢性脑缺血损伤引起的神经损伤有保护作用。

2.2调节脑微血管内皮功能研究发现血脑屏障的破坏对脑血管疾病的预后有很大的影响，而微血管内皮细胞是血脑屏障的主要结构基础。郭重仪［12］对黄连解毒汤对血管内皮细胞作用的综述，发现其主要有效成分能通过提高血管内皮抗脂质过氧化能力、抑制内皮细胞的氧化应激、对抗内皮细胞损伤、调节黏附因子或细胞因子基因的表达等作用达到对内皮细胞的保护作用。高永红等［13-14］通过建立大鼠脑微血管内皮细胞体外缺血再灌注损伤模型，观察清开灵有效成分对调节核转录因子-κB（NF-κB）蛋白的表达，推测其可能通过拮抗NF-κB活化，从级联反应的上游抑制内皮细胞损伤的启动过程，进而抑制其诱导的炎症因子，黏附因子的表达，起到有效的抗炎作用；另外通过观察细胞生存活性和NO含量的变化，发现清开灵有效成分能通过提高细胞生存活性，减少NO分泌而保护体外缺血再灌注损伤的脑微血管内皮细胞。

2.3抑制炎症反应中风后发病后尤其是有神昏者，往往机体伴随过度应激反应，出现广泛性器官损伤，对于脑部大量炎性分子聚集，加速神经细胞的凋亡，影响预后，而如果炎症反应控制不欠，甚至诱发多器官功能衰竭，导致死亡。王姝［15］通过观察脑出血患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化，发现脑出血患者血清hs-CRP明显升高，而醒脑静组较对照组明显降低脑出血患者hs-CRP的含量，改善神经功能缺损。庞春红等［16］监测大鼠再灌注24 h和72 h时间点血清含量变化，发现清开灵注射液能抑制TNF-ɑs所介导的炎细胞黏附及内皮细胞损伤，减轻脑组织的炎性损伤。陈晓文［17］观察到醒脑静组较对照组脑出血患者Th9细胞及IL-9水平下降明显，但神经功能改善，推测醒脑静可能通过减轻细胞因子介导的炎性反应对脑组织发挥保护作用。同时王蕾等［18］就醒脑静对急性重症脑出血患者引起的全身炎症反应的干预研究，发现其能显著抑制脑出血后多种炎症因子释放，干预全身炎症反应及减少多器官功能障碍综合征的发生率。

2.4抗过氧化反应当缺血缺氧发生时大量蓄积的自由基引发的过氧化反应，阻碍细胞正常代谢，导致脑损伤及神经功能缺损［19］。鲁艺等［20］建立细胞氧化损伤模型，发现清开灵具有良好的清除氧自由基作用，并可显著抑制黄嘌呤氧化酶活性，对细胞氧化损伤模型显示明显的保护作用，并显著提高细胞生存率。而刘洋等［21］研究发现醒脑静可显著降低缺血侧脑组织中丙二醛（MDA）的含量，从而减轻氧化损伤，保护神经细胞。众多试验证实解毒通络方药减轻过氧化反应作用机制是多方面的，能够提高自由基连锁反应多个环节上抗氧化酶的活力，增加体内低分子抗氧化剂的含量及具有直接清除自由基等作用，从而减弱脑缺血后自由基对组织的损伤。

2.5减轻脑水肿脑出血后继发性脑水肿不但加重组织的缺血缺氧，而且破坏神经细胞的稳定结构，加速细胞的坏死崩解。王引明等［22］发现脑出血患者醒脑静治疗后患者血中NRY含量明显降低，从而推测能减轻脑水肿。亦有研究发现脑出血后的脑组织凝血酶受体-1（PAR-1）高表达可能介导了神经细胞凋亡和脑水肿，而脑宁康颗粒能抑制脑出血后PAR-1表达，故减轻脑水肿［23］。张青等［24］研究发现脑出血后高浓度的凝血酶通过诱导上调水通道蛋白-4（AQP4）的表达，导致细胞水肿，血脑屏障破坏，通透性增加，形成脑水肿，而醒脑静注射液能抑制AQP4的表达，从而减轻脑水肿。另外关于醒脑静的系统评价，证实醒脑静可明显促进脑水肿吸收［25］。

2.6促进内源性神经营养因子表达研究发现神经营养因子（NGF）是一组特殊的蛋白质和肽类分子，其在脑缺血损伤及修复过程中有重要作用。其中神经生长因子作为大分子蛋白很难透过血脑屏障，寻找一条提高NGF内源性表达的途径对治疗与预防缺血性脑损伤尤为重要。而研究表明清开灵有效组分可以通过多途径神经营养机制发挥早期抗脑缺血损伤的作用。主要表现为其不仅能够提高缺血损伤后神经胶质细胞分泌NGF的量，起到促进神经细胞修复的作用［26］，而且其有效成分能显著促进脑组织转化生长因子（TGF-β）表达，从而发挥保护神经元的生物效应［27］。

2.7存在问题解毒通络法治疗中风病，实验研究证实有明确的作用靶点及机制，但梳理所有研究，发现存在以下问题。1）研究方药主要为清开灵注射液、醒脑静、黄连解毒汤等具有清热解毒的药物。正如前所述，毒是脏腑功能和气血失调的病理产物，任何力图恢复机体功能，清除有害物质的治法都是解毒之道。2）虽然研究较多，但不够深入，缺乏整体性，又加研究药物的选择问题，难以完全阐明解毒通络法治疗中风病的确切机制。故关于解毒通络法的研究明显存在理论认识上的不足，研究设计上的缺陷，而忽略这一学说真正的指导意义。

3　解毒通络法治疗中风病临床研究

临床研究也证实解毒通络法治疗中风病较传统理论指导下形成的方药有明显效果，其中不管中风先兆、中风病急性期、亦或急性期伴发的高热、神昏诸症都有显著作用。

3.1针对中风先兆的防治中风先兆多表现为头痛头晕、肢体乏力、口干口苦、舌红苔黄腻、脉弦滑数等症状体征，但也见部分患者早期无明显症状，但表现为舌质红赤或红绛等。正如循证研究表明，中风患者舌质红赤和绛发生率可达38.8%和31.4%［28］。中医所述中风先兆的内涵远远超过现代医学所认识的短暂性脑缺血发作。临床研究发现解毒通络法能显著减轻这些症状，减少中风病发生率。叶映月［29］对心肝火旺型患者出现的中风先兆给予安脑丸治疗，发现其不仅能改善患者临床症状，并能降低中风发生率。同样赖学威［30］自制“解毒通络”汤治疗中风病先兆证，不仅中医证型有明显改善，中风发生率也显著减少。

3.2中风病急性期的治疗中风毒损脑络学说认为急性期是病理产物蕴积日久，呈现热毒炽盛的阶段，常常伴随瘀阻脉络或血溢脉外之象。热毒充斥脑窍，败伤脑络，外而浊伤津液，闭塞筋脉，内而耗动真阴，伐伤脏腑。而呈现出突然昏倒、不省人事、口角歪斜、言语謇涩，肢体不利、二便不通、舌红苔黄燥、脉洪等症状体征，尤以火热之象为著。研究发现解毒通络法能显著减轻中风病的热毒症状，改善远期预后。周琼［31］通过观察醒脑静对脑出血的临床疗效，发现醒脑静注射液治疗急性出血性中风，明显改善中医证候，有效改善临床神经功能缺损程度。同样朱辉等［32］使用根据“中风热毒论”研制而成的脑宁康免煎颗粒，用于急性缺血性脑卒中患者，临床研究发现其对缺血性脑卒中的治疗及功能恢复有确切疗效。

3.3中风病并发症的防治中风病的发生加重脏腑功能失常，气血津液紊乱，致使火热无制，痰瘀肆行，热毒炽盛。而热毒弥漫熏蒸则发热，面赤汗出；热毒逆乱气机清浊升降无序，痰涎壅盛，腑气不通则气粗，痰鸣，二便不通等。临床观察发现中风病往往伴有高热，肺部感染，便秘等并发症，严重影响患者恢复，甚者会导致病情突然恶化，甚者导致死亡，故针对中风病的并发症应引起足够重视。研究发现解毒通络法能预防中风病并发症发生，减轻临床症状。李世泽等［33］发现醒脑静能促进脑出血患者苏醒，减少呼吸机相关性肺炎及抑制炎性介质的产生，有效清除致炎因子，明显降低肺部感染发生率。另外闫秀林等［34］对醒脑静注射液治疗脑出血并发高热的临床研究发现，其较对照组不仅能缩短退热时间，还能缩短昏迷时间，显著改善患者的神经功能缺损程度。

3.4存在问题临床证实清热解毒通络方药能明显削弱中风病的病势，减轻临床症状，改善患者预后。然纵观近十年所有临床研究，一方面存在类似实验研究中因对毒的内涵认识有所偏颇而固守清热解毒方药及研究较为粗浅的问题。另外相比缺血性中风而言，出血性中风中毒邪尤为显著，然关于解毒通络法治疗出血性中风病的研究却甚少，这也许从另一方面证实对中风毒损脑络学说认识的欠缺。

4　展望与前景

迄今为止，对于中风毒邪的认识虽经历不断完善，但对于毒邪致病的整个病理过程研究仍不明确，对毒邪的界定仍需详细诠释，对于解毒之法仍需深入探讨。这些理论认识上的不完善及治法上的缺陷严重制约其进一步发展，也是这一学说发展为成熟理论不可逾越的问题。但不可否认的是临床及实验证实这一学说仍有很大挖掘潜力，相信随着认识提高，基于此认识的解毒通络治法将对中风病防治发挥更重要的指导意义。

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