中药三七对缺血／再灌注损伤的保护作用及应用前景

李 光，邢小燕，张美双，石金金，邓雪红，孙桂波，孙晓波

（1．中国医学科学院药用植物研究所，北京 100093；2．中国医学科学院药用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中药三七对缺血／再灌注损伤的保护作用及应用前景

李 光1，2，邢小燕1，张美双1，石金金1，邓雪红1，孙桂波1，孙晓波1

（1．中国医学科学院药用植物研究所，北京 100093；2．中国医学科学院药用植物研究所云南分所，云南景洪 666100）

中国图书分类号：R-05；R282.71；R284.1；R542.205.31

摘要：心肌缺血／再灌注损伤是缺血心肌获得最佳疗效的主要障碍，目前临床中还无有效药物进行预防和治疗。三七是传统的化瘀止痛药物，临床中常用于治疗心绞痛、冠心病等，随着研究的深入，发现三七及其提取物能够调控多种信号通路，对心肌缺血／再灌注损伤产生保护作用，具有较广阔的应用前景。该文综述了近年来三七及其活性成分对心肌缺血／再灌注损伤的治疗作用及作用机制，以期为后期药物开发提供参考。

关键词：三七；三七总皂苷；心肌缺血／再灌注损伤；钙超载；细胞凋亡；炎症反应；血管内皮因子；雌激素受体

网络出版时间：2015－9－14 14：53 网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．006．html

冠心病是导致人类死亡的主要病因之一，据WHO最新报道2012年世界死于该疾病的患者高达1750万人，其中80%的患者来自发展中国家和不发达国家，预计到2030年，世界死于冠心病患者将达到2330万人［1］。多数情况下心肌缺血后通过再灌注治疗后可使心脏功能得到恢复，损伤的结构得到修复。但有时候缺血后再灌注，不仅不能使组织器官功能恢复，反而会出现心肌能量代谢障碍、超微结构的变化和血管无复流等现象，加重功能障碍和结构损伤，这种现象称为心肌缺血／再灌注损伤（myocardial ischemia／reperfusion injury，MIRI）。

当缺血心肌获得再灌注治疗后，数分钟内可爆发性产生大量氧自由基，过量氧自由基促使不饱和脂肪酸过氧化，产生丙二醛（MDA）等过氧化产物，破坏各类细胞器膜及亚细胞器膜结构，造成细胞结构及功能代谢障碍，还会产生血栓素、前列腺素等多种生物活性物质，诱导血浆中产生中性粒细胞趋化物，促使微血栓形成，加重再灌注后心肌损伤，最终激活凋亡受体介导心肌细胞凋亡［2］，形成MIRI。MIRI已成为缺血心肌获得最佳疗效的主要障碍，预防或减轻再灌注损伤已成为越来越多的研究者关注的热点。虽然很多学者针对MIRI的病理过程开发靶点药物，但这些药物副作用较大，基本局限于基础研究阶段［3］。与西药相对比，中医临床中长期使用的活血化瘀、芳香温通类中药对缓解心血管疾病症状效果明显，已逐渐成为该类疾病靶点药物开发的新趋势。

三七为五加科人参属植物Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen的地下根，又名田七、滇三七、参三七、血参、田三七等，明代著名药学家李时珍称其为“金不换”，并在《本草纲目》中记载：三七味甘、微苦，性温，归肝、胃经，具有化瘀止血、活血定痛之效。三七药材中主要成分为三七皂苷（to-tal saponins of Pnanxnotoginseng，PNS），其苷元类型可分为20 （S）－原人参二醇型皂苷和20（S）－原人参三醇型皂苷，主要包括人参皂苷Rb1（约30%）、人参皂苷Rg1（约20%）、三七皂苷R1（约5%）、人参皂苷Re（约2.5%）等［4］。随着辅助医学及替代医学在世界临床上的广泛应用，天然药物及其提取物对心血管疾病的治疗优势越来越被认可，三七作为MIRI有效的防治药物也逐渐受到美国、日本、韩国等多地研究者的关注［5］。本文将重点针对三七及其活性成分对心脏功能的保护作用，特别是对MIRI防治作用进行综述，以期为后期三七深入开发研究提供理论依据。

1　三七及其活性成分对心脏功能保护作用

1．1三七及其活性成分对细胞凋亡的影响 MIRI最终的病理过程是心肌细胞死亡，包括细胞凋亡及细胞坏死，心肌细胞凋亡是MIRI产生最主要的影响因素。Chen等［6］通过体内外模型试验以及PI3K拮抗剂LY294002证实了三七总皂苷可通过作用于PI3K／AKt通路抑制心肌细胞凋亡，还可以直接上调Bax、p53、caspase-3等基因表达，下调Bcl-2的表达参与调控。Meng等［7］证实了三七皂苷R1通过MEK1／2-ERK1／2通路，调控P90RSK及Nrf2蛋白活性可抑制SH-SY5Y细胞凋亡。Ye等［8］研究发现三七中人参皂苷Rd在体外模型中能够明显抑制细胞线粒体中过氧化氢产生，减少氧化应激损伤，降低线粒体膜电位，并可以抑制线粒体释放细胞色素C及凋亡诱导因子，通过线粒体途径抑制细胞凋亡。

1．2三七及其活性成分对炎症因子的影响 再灌注损伤发生的初期，产生大量炎症因子聚集造成内皮功能障碍，最终

加重心肌损伤，通过减少炎症因子释放，可有效抑制心肌细胞坏死或凋亡［9］。三七中的三七皂苷R1能够通过影响雌激素受体作用，调控PI3K通路参与炎症反应抑制心肌细胞凋亡［10］。Zhang等［11］研究发现，三七皂苷R1还可通过ERK／PKB通路，抑制TNF-α介导的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）过表达参与炎症反应，人参皂苷Rb1同样可以通过调控TNF-α介导通路发挥抗炎作用，除此之外，人参皂苷Rh1以及人参皂苷Rg1均可参与抑制炎症反应［12］。

1．3三七及其活性成分对钙离子通道的影响 钙超载是引起MIRI的最主要的原因之一［13］，通过调控钙离子通路可有效减轻心肌损伤。朱智勇等［14］通过全细胞膜片钳技术证实了三七总皂苷能阻滞慢性低氧引起的钙内流增高，其机制可能是通过抑制肾上腺受体α介导的钙离子通路造成的。三七中人参皂苷Rb1能够抑制心肌细胞与电压依赖性及β受体相关联的钙通道开放引起的胞质Ca2＋升高［15］。但人参皂苷Rd并不能调控电压依赖型通道［16］，而是通过抑制钙离子浓度依赖型通道和受体依赖型通道调节胞内钙离子浓度［17］，人参皂苷Re则通过影响K＋-L型Ca2＋离子通道交换速率，调控NO通路，参与各种生命活动［18］。这些皂苷元结构骨架不同，对钙离子通道影响机制不同可能与苷元结构有关。

1．4三七及其活性成分对血管内皮细胞的影响 心肌缺血发生后可通过生长因子或药物治疗等刺激心肌缺血区小血管生长和侧支循环形成，实现心肌缺血区的自我搭桥，进而恢复血供，因此促进血管生长也是恢复心脏功能的重要手段。Hong等［19］证实了PNS通过上调血管内皮生长因子（VEGF）及KDR／flk-1的表达，调控PI3K-AKt-eNOS通路促进血管生成，人参皂苷Rg1可增加心肌组织VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表达促进血管生成［20］，三七皂苷R1可促进斑马鱼模型中血管生成［21］，三七皂苷Ft1可通过HIF-1α介导的VEGF表达，通过PI3K／AKT及Raf／MEK／ERK通路促进血管生成［22］。但三七皂苷也能通过降低VEGF及NOX4的表达，抑制血管生成［23］，这可能与三七皂苷具有雌激素样作用，可进行双向调节有关［10，24］。

除此之外，三七皂苷还能刺激MAPK通路中MEK-1、MEK-2、ERK-1、ERK-2、AKT-1、AKT-2、PI-3K多种蛋白激酶的磷酸化表达，改善造血功能［25］，抑制NADPH氧化激酶活性［26］，这些都与心脏功能保护机制相关。

2　三七及其活性成分对MIRI的防治作用

2．1含三七药材的复方对MIRI的防治作用 银丹心脑通是由银杏、丹参、灯盏细辛、三七、山楂、绞股蓝、大蒜、天然冰片精制而成的天然苗药制剂，王万丹等［27］研究发现，通过建立体外离体心脏缺血／再灌注模型后，测定心肌匀浆中SOD活力，MDA、LDH、CK-MB和心肌钙蛋白I（cTnI）释放量，银丹心脑通及主要成分配伍后均对MIRI具有一定的治疗作用，其作用机制可能是与抗氧化相关。

复方丹参片由丹参、三七、冰片组成，临床中主要治疗血瘀性冠心病，研究发现［28］，复方丹参片能够明显减少心肌梗死面积及心肌细胞凋亡，减少caspase-3的蛋白表达及心肌组织中MDA水平，增加血清中CK、LDH、cTnI含量及p-Akt、p-eNOS、Bcl-2蛋白表达以及组织中SOD和NO的水平，从而减轻MIRI，其机制可能与抑制NADPH氧化酶有关［29］。潘从泽等［30］研究发现，复方丹参片与穿山龙薯蓣总皂苷配伍后能明显降低缺血后再灌注心肌梗死面积，且效果优于复方及各单味药提取物，其作用机制可能与增加心肌抗氧化活性有关。Han等［31］通过组合不同剂量的三七、红花提取物，发现三七提取物50 mg·kg－1、红花提取物200 mg·kg－1配伍后能够明显促进缺血心脏功能恢复。除此之外，冰七滴丸等成药对MIRI也有一定的治疗作用［32］

2．2三七药材对MIRI的防治作用及机制 周铄等［33］发现，通过三七预处理后，能够明显降低MIRI模型大鼠心肌酶CK-MB和LDH含量，减少心肌梗死面积，同时提高PKC-α蛋白表达，发挥保护作用。朱晓奕等［34］发现三七超细粉体与三七颗粒相比小，能够明显降低家兔室性心律失常发生率，降低心肌缺血／再灌注兔血浆中CK、LDH、MDA值，增加SOD活性，对MIRI具有较好的保护作用。

2．3三七总皂苷对MIRI的防治作用 三七总皂苷中含有多种皂苷类成分，通过成分间的协同作用，能够明显降低氧化应激，减少炎症反应。任小宇等［35］研究发现，三七茎叶皂苷不同剂量组可明显改善缺血／再灌注所致大鼠的心功能损伤，减少灌流液中LDH、CK释放和组织中MDA的产生，增加SOD、GSH-Px的活性。三七茎叶皂苷对心肌缺血／再灌注损伤具有保护作用，其机制可能与改善心肌舒缩功能，清除氧自由基，减少脂质过氧化反应等有关。三七总皂苷预处理后，MDA及TNF-α明显低于缺血／再灌注组，血清中SOD含量高于缺血／再灌注组，这可能与减少氧化损伤和降低炎症因子释放有关。不同剂量三七总皂苷及人参皂苷Rb1预处理后，三七总皂苷及Rb1与模型组相比，能够明显降低血清中MDA释放，保护活性，且三七总皂苷活性要优于Rb1，这可能与三七皂苷中多种成分的协同作用有关。唐旭东等［36］研究发现，三七总皂苷能抑制NF-κB的活化及中性粒细胞浸润，与心肌缺血／再灌注后比较差异有显著性。三七总皂苷能抑制中性粒细胞内NF-κB的活化，减少ICAM-1表达及中性粒细胞浸润而起到心肌保护的作用，测定血清中血清肌酸磷酸激酶-MB（CK-MB）以及TNF-α含量均低于模型组，说明三七总皂苷作用机制也与炎症因子相关。马慧娟等［37］利用Langndorff灌注技术，在离体大鼠心脏观察不同剂量三七总皂苷对缺血／再灌注后心功能的影响，推测三七总皂苷对MIRI的保护作用则是与KATP尤其是线粒体KATP开放以及抑制MPTP开放有关。Chen等［38］利用H9c2细胞建立MIRI模型，并发现总皂苷通过PI3K／Akt通路发挥抗MIRI作用。三七总皂苷防治MIRI机制主要与氧化应激、炎症反应以及线粒体介导的细胞凋亡相关。

2．4三七药材中单体对MIRI的防治作用 三七药材中多种单体均对MIRI具有很好的防治作用，其作用机制主要是与减少氧化应激相关。但汉雄等［39］研究发现，预防性静注

人参皂苷Rb1后可明显降低再灌注心律失常发生率、心肌组织中MDA含量和血清中LDH的水平；明显改善再灌注后动脉血压，提高心肌组织中SOD水平并降低ATPase活性。

邓海英等［40］研究发现，通过给予三七皂苷R1后，与模型组比较，三七皂苷R1可降低心电图ST段抬高值，有效减少血浆心肌酶的水平，明显减少大鼠心肌缺血面积，并改善心肌缺血病理性损伤，同时上调心脏组织中Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白的水平，说明三七皂苷R1对心肌缺血大鼠具有保护作用，其机制可能与减少心肌酶释放以及抑制心肌细胞凋亡有关。

Scott等［41］研究发现，三七中人参皂苷Rb1及Re能够通过作用于心脏中NOS途径增强心脏收缩功能，这将有利于缺血心脏的功能恢复。Bai等［18］发现，人参皂苷Re能够明显抑制钙超载，缩短动作电位持续时间，从而减轻MIRI，作用机制可能与激活NO依赖性K＋通道和L-型Ca2＋通道有关。人参皂苷Rb1能够清除DPPH自由基且激活JNK蛋白表达，减轻氧化应激损伤，从而对心脏起到保护作用［42］，但也有相反的报道［43］。

3　应用前景

综上所述，造成三七及其活性成分作用矛盾的原因，一方面可能是如前文所述，三七皂苷类成分的雌激素样作用导致的双向调节，另一方面原因可能是由于三七中皂苷类成分结构的特异性使其在体内的代谢速率不同所致。三七中皂苷元骨架不尽相同，人参皂苷Rb1为PDS型皂苷，生物清除率较低，120 h后在血液中还可以检出，而PTS型的皂苷可相互影响在血液中12 h后基本代谢完成，而且会出现双浓度峰，代谢途径并不明确。复方及总皂苷中因有药物间协同作用，促进吸收增强药效，通过脂质体包合后可明显提高药效［44］，也从侧面证实了这一观点。因此，明确三七皂苷在体内组织间的代谢分布加强靶向给药，将会是获得三七皂苷防治MIRI最佳疗效的有效途径之一。

目前，针对MIRI的病理过程开发了多种靶点类药物［45－46］，但均未应用于临床。由于近期人们才对MIRI逐渐重视，尽管《国家基本药物目录》和《国家中药保护品种目录》收录的以三七为主要原料的制剂达20余种，主要用于心脑血管疾病的治疗，但并没有记载对MIRI适应的药物。随着对MIRI致病机制研究的深入，人们发现，心肌细胞凋亡与心室重构对MIRI预后影响很大［47］。氧化应激是细胞凋亡和心室重构机制中重要环节，三七中总皂苷及其单体的明显提高心肌细胞抗氧化能力效果，又可通过作用于JNK、PI3K／Akt通路以及线粒体MPTP通道等发挥保护MIRI受损心肌作用，这些都为三七皂苷类成分的成药性提供了保障。另外近期研究发现，三七中皂苷成分能够通过影响雌激素受体对器官缺血／再灌注损伤发挥保护作用，这也为全面阐述三七皂苷对MIRI的保护机制提供新思路，而三七对其他器官缺血／再灌注损伤的保护作用［48－49］也为今后研究三七防治MIRI的作用机制提供参考。

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Panax notoginseng in treatment of myocardial ischemia／reperfusion injury and its application prospect

LI Guang1，2，XING Xiao-yan1，ZHANG Mei-shuang1，SHI Jin-jin1，DENG Xue-hong1，SUN Gui-bo1，SUN Xiao-bo1
（1．Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100093，China；2．Yunnan Branch，Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Jinghong Yunnan 666100，China）

Abstract：Myocardial ischemia／reperfusion injury（MI／RI）is a pathophysiological phenomenon commonly seen during thromboly-sis，percutaneous transluminal coronary angioplasty（PTCA），and coronary artery bypass grafting（CABG）．It is defined as restoration of blood flow to a previously ischemic region followed by complex pathological events leading to tissue injury greater than the original ischemic insult．Many experimental interven-tions have been reported to protect the ischemic myocardium in experimental animals；however，with the exception of early reperfusion，none has been translated into clinical practice．The root of Panax notoginseng（Burk．）F．H．Chen（PN）is one of the iconic herbs in traditional Chinese medicine．Traditional pharmacopeia recommended it among the most efficacious herbs for‘promoting blood circulation’and hemostasis．Inspired by this，in the last decade，a large number of modern investigators made substantial efforts to search the PN activities against a vari-ety of MIRI．The systematic review was performed according to the protecting drug of the MIRI development guidelines．

Key words：Panax notoginseng；Panax notoginseng saponins；myocardial ischemia／reperfusion injury；calcium overload；apop-tosis；inflammation；VEGF；ER

作者简介：李 光（1985－），男，博士生，研究方向：民族药药理学及产品开发，Tel：0691-2136981，E-mail：lhbg311＠hotmail．com；孙晓波（1958－），男，博士，教授，研究方向：中药药效物质基础与作用机制、创新药物开发，通讯作者，Tel：010-57833013；E-mail：sunxiaobo＠163．com；邢小燕（1981－），女，博士后，研究方向：中药心血管疾病防治及作用机制，通讯作者，Tel：010-57833013；E-mail：lilyclxy＠163．com

基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81503289、No 81303257）；中国博士后科学基金资助项目（No 2013M540067，2014T70054）

收稿日期：2015－05－09，修回日期：2015－08－21

文献标志码：A

文章编号：1001－1978（2015）10－1340－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．003