脊髓损伤致脑部结构功能重塑的机制研究进展①

冯东亮，张海鸿，伍亚民

脊髓损伤致脑部结构功能重塑的机制研究进展①

冯东亮1,2，张海鸿2，伍亚民1

近几十年随着电生理学和神经影像学技术的发展，研究者发现脊髓损伤后不仅脊髓本身发生病理变化，还可引起脑内结构和功能改变。本文从脊髓损伤引起脑部神经细胞变性、脑内神经营养因子变化、脑内结构和功能重塑及其常用药物治疗的影响几个方面，综述脊髓损伤对脑内结构和功能重塑的影响和可能的机制。

脊髓损伤；脑损伤；神经营养因子；功能重塑；综述

[本文著录格式]冯东亮，张海鸿，伍亚民.脊髓损伤致脑部结构功能重塑的机制研究进展[J].中国康复理论与实践,2015,21 (4):378-381.

CITED AS:Feng DL,Zhang HH,Wu YM.Advance in mechanism of brain remodeling induced by spinal cord injury(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(4):378-381.

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)的瘫痪率极高，一直以来都是神经科学领域研究的热点。长期以来人们主要专注于脊髓本身或其传入和传出通路的研究，以及其导致的运动障碍和神经性疼痛、膀胱/肠道功能受损、性功能障碍等并发症；对治疗的研究也主要集中于脊髓局部。人们一般认为，脊髓损伤不会引起上位中枢脑发生变化，所以有关脊髓损伤后脑部结构和功能变化的研究较少。本文对近年此方面研究进行综述，以期为将来临床治疗脊髓损伤提供新的思路。

1 脊髓损伤对脑部神经细胞的作用

1.1 脑内慢性炎症

有报道，脊髓损伤可引起脑内细胞周期活化(cell cycle activation,CCA)，细胞周期基因和蛋白，如周期蛋白cyclins A1、A2和D1表达均增加，且多数cyclin D1阳性细胞与NeuN阳性神经元共表达，但不与Iba-1阳性的小胶质细胞和神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性的星型胶质细胞共表达，提示脊髓损伤主要激活脑内神经元的细胞周期[1]。Byrnes等也发现，脑损伤和脊髓损伤均可激活脑内神经元细胞周期[2]。

脊髓损伤还可引起脑内小胶质细胞活化，导致脑内发生慢性炎症过程[3-4]，且小胶质细胞的活化受CCA调控，这为调控脊髓损伤引起的脑内慢性炎症提供了理论依据，也为脊髓损伤的治疗提供一种新的潜在靶点。

与创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)引起的脑部炎症一样，脊髓损伤引起的脑内炎症也能抑制神经再生[5]，给予抗炎治疗能抑制这种现象发生[6]。

1.2 脑内神经元凋亡

研究显示，脊髓损伤后大脑皮质和海马内神经元形态发生变化，并最终导致脑内神经元大量消失。Chang等报道，在大鼠脊髓打击挫伤模型中，皮质和海马内细胞形态发生异常改变，这些细胞大多数为Bax阳性细胞，说明脊髓损伤后大脑海

马和皮质内神经元发生凋亡[7]。选择性切断大鼠皮质脊髓束(corticospinal tract,CST)后，通过TUNEL法和核小体凝胶电泳发现，初级运动皮层损伤的锥体细胞大多数发生凋亡[8]。Felix等也发现，脊髓损伤不仅在脊髓中引起细胞凋亡和死亡，而且在大脑皮质和海马CA1区中也引起细胞凋亡和死亡[5]。

也有学者得出相反的结果，大致分为两种观点。

第一种观点认为，脊髓损伤后仅诱导上行神经元形态发生异常变化，并未发生凋亡或消失。在灵长类动物中，单侧切断CST后，皮质内皮质脊髓神经元(corticospinal neurons,CS)仅发生形态变化，并未发生凋亡或消失[9]。由于它们的细胞核固缩，胞体变小且不规则，尼氏染色时在低倍镜下不易辨认，很容易被误认为发生了凋亡，但在高倍镜下却发现，其实它们只是发生了形态学变化。

第二种观点认为，脊髓损伤后通过损伤轴突的逆行退化可引起上行通路神经元的凋亡，但范围有限，仅影响上游6～7 mm的距离[10]，即使是颈髓水平的脊髓损伤也只能引起脑桥神经元的凋亡和消失，不会引起脑桥以上神经元的凋亡或消失。

对于这些争议，可能的解释是，①实验动物种属差异，存在脑细胞凋亡和死亡的多为啮齿类，不存在的则为灵长类；②观察的时间点不同，存在脑细胞凋亡和死亡的多在早期(2周内)观察，不存在的则在慢性期(4个月后)，也许前者检测到的凋亡只是脊髓损伤后脑部神经早期应激过程发生的类似于凋亡的一种形态变化；③造模术式不同，存在脑细胞凋亡和死亡的为半切或全切，不存在的为背侧神经根切除，损伤较轻限制了引起脑内炎症和瘢痕增生。

2 脊髓损伤对脑神经营养因子表达的影响

神经营养因子和神经递质在信息传递过程中起着重要作用。脊髓损伤后，神经再生和轴突发芽均需要神经营养因子参与。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是最重要的营养因子之一，对于神经元的生长、分化至关重要，在生理和病理条件下均具有维持神经元的结构，促进神经生长与修复的作用[11]。

脊髓损伤后，脊髓内BDNF发生显著变化，但在脑内的变化还需要进一步证实。有报道，急性脊髓损伤后能选择性减少大鼠海马内BDNF表达，持续1周，但基本不影响额叶和前额叶皮层BDNF的表达，可能大鼠海马是脊髓损伤后最易损伤的脑部区域[12]。Lu等发现，脊髓损伤后早期，大脑皮质内的胶质细胞源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor, GDNF)降低[13]。但Endo等用原位杂交技术却发现，在大鼠横断脊髓损伤后，大脑皮层BDNF表达上调[14]。Felix等[5]和Galvão等[15]均证实，脊髓损伤急性期，海马齿状回颗粒下层(subgranular zone,SGZ)BDNF表达显著增加，但在亚急性期和慢性期BDNF表达则显著降低。有人认为，急性期BDNF表达增高可能只是脊髓损伤引起的一种应激现象。

基于以上研究结果，有学者推测，脊髓损伤后早期，脊髓内给予外源性神经营养因子可能能够降低继发性脑内病变的发生。Wu等报道，横断脊髓损伤可导致大脑皮质感觉运动区锥体神经元和脑干红核神经元死亡，施万细胞移植能促进脊髓损伤后大脑皮质感觉运动区锥体神经元和脑干红核神经元的存活[16]。脊髓损伤后给予神经营养素-3(neurotrophin-3,NT-3)治疗能显著减少脑部病变的范围[17]。

谷氨酸和甘氨酸是脑内常见的两种神经递质，生理条件下维持着脑和脊髓内信号通路的正常运行。脊髓损伤后，其在脑内的分布发生显著变化，严重影响脊髓功能修复。急性脊髓损伤后，脑内(如纹状体、海马和下丘脑)谷氨酸和甘氨酸的平均含量均明显下降，且海马反应最敏感，提示脑内氨基酸含量保持正常水平与脊髓神经传入系统正常状态的维持有关，但机制尚不清楚[18]。

3 脊髓损伤引起脑皮质结构和功能重塑

已有研究证实，脊髓损伤或TBI几周或几个月后，可观察到神经可塑性出现，促进一定的功能修复[19-21]。随着神经生理和神经影像学技术的发展，人们对脊髓损伤后患者或动物模型脑进行大量研究，发现脊髓损伤不仅引起脊髓本身发生可塑性改变，还会导致脑部皮质结构发生重塑，从而恢复部分受损的神经功能。

脑部可塑性是脊髓损伤后脑部的一种动态潜能，虽然导致脑部发生结构重塑的机制还不清楚，但可能包括树突重构、轴突发芽和神经环路重组等[22]。此外，损伤诱发的神经再生也可促进神经可塑性发生[23]。虽然脊髓损伤后脑部发生重组这一现象逐渐被人们认可，且可能的机制也在不断被提出，但在这一系列动态过程中启动的先后顺序尚不明确。

Aguilar等通过电生理发现，脊髓损伤引起神经传导阻滞后几分钟内，脑内立即出现一个类似于慢波睡眠过程中观察到的波形，进而引起大脑皮质网络结构广泛改变，在脊髓损伤早期皮质重组中起着重要作用[24]。有学者推测这可能是启动脑内长期重组的重要因素。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)也发现，脊髓损伤后，由于上行传入神经阻滞导致脑部相应功能区的皮质萎缩[25-26]，临近功能区通过树突重构和再生轴突发芽，逐步向萎缩的脑区扩展，致使脑部发生广泛重塑[27]。

近几年还通过多种实验干预，研究可能影响脑内可塑性的因素。通过早期刺激功能缺损脑区邻近脑区对应的躯体或经颅磁刺激，可以促使这种可塑性发生，进一步促使其向功能缺损躯体对应的脑区扩展。神经营养因子可促进这种树突重构和轴突再生的出现，所以有学者推测，也许损伤早期给予外源性神经营养因子能够控制脑部的皮质重构。

Ramu等发现，脊髓损伤后大脑皮质fMRI信号显著降低，经NT-3治疗后信号显著增高，说明脊髓损伤后大脑皮质发生重塑，且神经营养因子能减少脊髓损伤后的脑部损伤[17]。Endo等发现，大鼠胸脊髓横断后，由于感知觉信号的传入缺乏，大脑皮层Nogo受体及其共受体LINGO-1的表达显著下调，导致脑部结构发生重塑；给予抗Nogo抗体中和Nogo信号或通过其他途径阻断其信号，可促进轴突再生和突触重塑[14]。此外，脊髓损伤后大脑皮质内Nogo信号和BDNF信号之间存在一定的

负相关性，但具体机制尚不明确。

4 脊髓损伤后临床用药对脑功能的影响

脊髓损伤后早期(＜3 h)一般会给予大剂量激素冲击治疗，以减少脊髓的水肿和炎症反应。最常用的甲基强的松龙(methylprednisolone,MP)对损伤脊髓的保护作用已得到广泛认可。但MP也有抑制免疫力的作用，如减少小神经胶质细胞增殖和细胞因子的分泌[28]。此外，MP通过糖皮质激素和盐皮质激素受体直接影响神经祖细胞(neural progenitor cells,NPCs)[29]，或通过抗炎作用减少大脑白质和灰质内少突胶质细胞的增殖[30]。虽然有报道糖皮质激素能减少脑出血动物模型的皮质神经元坏死数量[31]，但其在治疗脊髓损伤的同时对脑内结构和功能影响的研究还较少。

脊髓损伤后糖皮质激素治疗对脑内结构和功能的影响一直存在争论。有报道，脊髓损伤能诱导脑室上皮层和海马损伤，而MP能减少脑部神经元凋亡，有神经保护作用[7]。

有学者通过动物实验发现，脊髓损伤后应用MP，可通过糖皮质激素受体减少脑内少突胶质细胞凋亡，确实对脑功能有一定保护作用，但对神经元并无保护作用[32]。此外，发现MP能减少脊髓损伤后脊髓和海马内神经祖细胞的增殖，且对细胞增殖和死亡的影响为剂量依赖性，剂量越大增殖的细胞越少，而凋亡细胞逐渐增多，海马对其反应更敏感[33]，可能由于海马中糖皮质激素受体和盐皮质激素受体表达较多。

细胞实验证实，随MP浓度的增加，其对小胶质细胞增殖的抑制作用越来越明显，且高浓度的MP能诱导细胞凋亡。糖皮质激素在治疗脊髓损伤的同时对脑部结构和功能的影响尚不明确，需要进一步进行深入研究。

综上所述，脊髓损伤能在细胞水平和组织器官水平引起脑部发生结构和功能改变，但其引起脑部变化的机制尚不清楚。有人认为可能是由于脑内的神经递质发生变化[34]；也有人认为促炎细胞因子和神经毒素分子在其中发挥重要作用[35]。相信随着人们的不断研究，能取得更多进展。

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Advance in Mechanism of Brain Remodeling Induced by Spinal Cord Injury(review)

FENG Dong-liang1,2,ZHANG Hai-hong2,WU Ya-min1
1.Department 3 of Research Institute of Surgery,Daping Hospital,Third Military Medical University,State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Chongqing 400042,China;2.Department of Orthopedics,Second Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730030,China

In recent decades,with the development of electrophysiological and neuroimaging techniques,the researchers found that spinal cord injury(SCI)not only caused pathological changes in the spinal cord,but also in the brain.This paper reviewed the influence of SCI on the structure and function of the brain in terms of brain neuron degeneration caused by SCI,the changes of neurotrophic factor in brain, and the side-effects of medicine.

spinal cord injury;brain injury;neurotrophic factor;function remodeling;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.04.002

R651.2

A

1006-9771(2015)04-0378-04

2015-02-06

2015-03-06)

国家自然科学基金项目(No.81272159)。

1.第三军医大学大坪医院·野战外科研究所三室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆市400042；2.兰州大学第二临床医学院骨科，甘肃兰州市730030。作者简介：冯东亮(1989-)，男，河南驻马店市人，硕士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。通讯作者：伍亚民。E-mail:yaminwu65@hotmail.com。