小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症24例临床分析

薛 宁，潘凯丽，张静静

(1.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710000；2.第四军医大学西京医院儿科，陕西 西安 710032)

小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症24例临床分析

薛 宁1，潘凯丽2，张静静2

(1.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710000；2.第四军医大学西京医院儿科，陕西 西安 710032)

目的 探讨小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的临床特点、分型分级、治疗及预后，提高临床对小儿LCH的认识。方法 对西京医院2008年10月至2014年10月收治的24例朗格汉斯细胞组织细胞增生症患儿的临床表现、实验室检查结果及诊疗情况进行回顾性分析。结果 24例患儿的发病年龄为3个月～12岁，男16例，女8例。主要临床表现为发热、出皮疹、骨骼受累、肝脾大、淋巴结肿大、突眼、尿崩症、外耳道溢脓及其他脏器改变。不同分型组在脏器受累范围和程度指标上有明显不同。Ⅰ型Ⅰ级5例，Ⅱ型Ⅰ级4例，Ⅱ型Ⅱ级2例，Ⅲ型Ⅱ级3例，Ⅲ型Ⅲ级2例，Ⅲ型Ⅳ级8例。7例经过手术加化疗后治愈，9例单部位骨骼受累采用手术刮除后痊愈，3例行化疗方案，目前病情稳定，1例复发，1例死亡，1例遗留尿崩症，2例失访。结论 小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床表现多种多样，诊断时需结合临床表现、实验室检查、影像学检查，确诊依靠组织病理学检查。根据分型与分级的不同，给予不同的治疗方案。预后与受累器官数目与功能受损情况密切相关。

儿童；朗格汉斯细胞；组织细胞增生症；临床分析

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histioc￣￣ytosis，LCH)是以大量朗格汉斯细胞增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征的一组疾病。这种疾病可能侵及骨骼、皮肤、淋巴结或实质器官，如肝、脾、骨髓。现选取2008年10月至2014年10月在西京医院确诊并规范治疗的LCH患儿24例进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

西京医院2008年10月至2014年10月共收治LCH患儿24例，男16例，女8例，年龄最小3个月11天，最大12岁，中位年龄2岁4月；<1岁4例，1～2岁7例，>2～3岁6例，>3～12岁7例。

1.2 方法

1.2.1 诊断依据

诊断依照朗格汉斯细胞组织细胞增生症评估与治疗指南确诊[1]：在光镜检查的基础上，以下3项中≥1项指标阳性：①郎格素阳性；②CD1a抗原(T6)阳性；③电镜检查发现病变细胞内含有Birbeck颗粒。24例均通过皮肤或者骨骼的病理活检，并且经免疫组织化学检查达确诊条件。

1.2.2 检测指标

①实验室检查：血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、血沉、血凝全套、免疫球蛋白、T、B淋巴细胞亚群；②其他辅助检查：骨骼X线片、CT、MR检查，胸部CT，腹部B超，心脏彩超，心电图；③组织病理学检查：组织化学染色、免疫组织化学染色。

1.2.3 临床分型分级

临床分型：①Ⅰ型：骨骼或软组织的单部位损害，不表现器官功能异常者；②Ⅱ型：骨骼或软组织的多部位损害，不表现器官功能异常者，可并发眼、耳或脊柱病变；③Ⅲ型：存在器官功能异常者，包括肝、肾功能或造血功能受累。

Lavin-OsLand分级：根据影响预后的三大因素即发病年龄、受累器官数目、有无功能损害来进行分级，年龄≤2岁为1分，受累器官≥4个为1分，器官功能受损为1分。Ⅰ级为0分，Ⅱ级为1分，Ⅲ级为2分，Ⅳ级为3分[2]。

1.2.4 治疗方案

根据分型与分级的不同，给予不同的治疗方案。单系统病变一般行手术刮除，不宜手术刮除的局部病灶可灶内注射糖皮质激素，甲泼尼龙每次75～750mg，局部病灶注射。多系统LCH进行系统性联合化疗[3]：①长春碱(VBL)+泼尼松6周诱导方案(VP方案)：VBL每次6mg/m2，每周第1天静脉推注1次；泼尼松，每日40mg/m2，分次口服，连用4次，后2周逐渐减量；②对于原有症状及体征持续存在或有新病灶出现，可应用6周VBL+泼尼松第2疗程方案，即每周在静脉推注VBL当天开始口服3天泼尼松，剂量同前；③维持治疗：总疗程12月，每3周用1次VBL，应用VBL的每周，口服5天泼尼松，剂量同上，治疗期间需每日口服6-巯基嘌呤(6-MP)，每日50mg/m2。复发或伴有“危险器官”受累的多系统LCH需加用阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤等化疗药物。可加用胸腺肽改善免疫功能。在化疗难以取得突破的情况下，对难治性或复发的LCH患者，造血干细胞移植治疗也可选择[4]。

2 结果

2.1 临床表现

发热5例(占20.83%)；皮疹3例(占12.50%)，多分布于躯干、头皮发际部，四肢较少，一般为红色斑丘疹，也可呈湿疹样、脂溢性皮疹；骨骼病变22例(占83.33%)，22例出现不同部位的骨骼受累，局部疼痛8例(占33.33%)，其中以髋部疼痛，活动受限为首发症状的患儿4例，以头面部肿物为首发症状的患儿10例，其中眼眶受累3例，颞骨受累9例，脊椎受累6例；肝脾肿大，肝大5例(占20.83%)，最大肋下3cm，腹部B超提示：肝左叶片状低回声区，肝大，可见多个异常区，多考虑LCH侵及；脾大4例(占16.67%)，最大肋下2cm；淋巴结肿大8例(占33.33%)，24例病例的病程发展中8例出现了不同部位淋巴结肿大，多数大小在0.5～3.5cm，质中，多见于颈部淋巴结8例(占33.33%)，包括颌下淋巴结，其次为腹股沟淋巴结5例(占20.83%)，1例出现纵膈淋巴结肿大；突眼1例(占4.16%)，临床表现为右眼突出，查体右侧下眼睑外翻，骨扫描提示：右侧眶上缘骨代谢活跃；不伴有尿崩症；外耳道溢脓3例(占12.50%)，均以长期反复外耳道溢脓为首诊症状，并伴有疼痛及发热，头颅CT均有提示外耳道及乳突软组织占位影及周围骨质破坏；咳嗽、咳痰5例(占20.83%)，1例胸部CT提示双肺网状高密度影，腋窝淋巴结肿大，多考虑肺LC浸润；面色苍白5例(占20.83%)；尿崩症1例(占4.17%)，以颜面皮疹、多饮、多尿为首发症状，头颅MR提示神经垂体高信号影消失。本次研究中共计Ⅰ型LCH患儿9例，Ⅱ型LCH患儿5例，Ⅲ型LCH患儿10例，见表1、表2。

表2 24例LCH患儿骨骼受累情况

Table 2 Skeletal involvement of 24 cases of LCH

2.2 实验室检查

血常规：8例患儿血常规提示血红蛋白<100g/L，最低47g/L，2例患儿出现血小板<100×109/L，最低12×109/L。7例患儿首次血常规提示白细胞>10×109/L，其余均在正常范围内。肝肾功：24例患儿均进行肝肾功能检查，1例患儿出现AST、ALT升高(AST 87IU/L、ALT 93IU/L)，其余无明显变化；4例出现白蛋白的下降，1例甘油三酯明显增高。免疫学：1例进行了T淋巴细胞亚群检测，结果为CD3+CD4+(辅助T细胞)45%，CD3+CD8+(抑制T细胞)44%，辅助T细胞/抑制T细胞1.02；免疫球蛋白检测6例，其中2例IgE、IgG、IgA增高。血沉：12例患儿血沉均有不同程度升高。

2.3 其他辅助检查

骨骼X线片、CT检查：24例病例均进行了骨骼方面的影像学检查，22例病例均有骨质破坏，受累部位为：头颅(15例)、脊椎骨(6例)、髂骨(3例)、肱骨(2例)、肋骨(3例)，头颅CT中提示最多见的受累部位为颞骨(9例)，13例病例表现为多部位骨骼受累，其中1例左额颞部软组织肿块影，大小约3.2cm×2.1cm，肿块向内突入眼眶。胸部CT：1例侵犯肺部，胸部CT可见双肺网状高密度影。腹部B超，5例肝脏增大，2例肝内多发实性占位，可见低回声区，考虑LC侵犯。

2.4 组织病理学检查

本组24例病例均进行了病理活检，其中3例进行皮肤活检，皮肤免疫组化：CD1a(+)、S-100(+)、CD68(-)；21例行骨肿物切除术后活检，活检部位：颞部6例、外耳道区3例、髋部4例、髂骨2例、枕骨2例、上臂2例、额骨1例；1例行骨髓穿刺活检，可见个别细胞胞浆丰富，核不规则形，未见嗜酸性粒细胞，免疫组化：CD1a(+)、S-100(+/-)、Langerin(+)；免疫组化中CD1a(+)24例、S-100(+)24例、CD68(+)9例、Langerin(+)7例、CD163(+)5例。

2.5 “危险器官”受累情况

根据《朗格汉斯细胞组织细胞增生症评估与治疗指南》(2009,4)中对“危险器官”受累的标准，本次24例病例中：①造血功能受累6例(占0.24%)，符合以下≥2项：a.贫血：血红蛋白<100g/L；b.白细胞减少：白细胞<4×109/L；c.血小板减少：血小板<100×109/L；d.骨髓涂片CD1a(+)；②脾脏受累4例(占16.6%)，脾脏在锁骨中线肋缘下>2cm；③肝脏受累5例(占20.83%)，符合以下≥1项：a.肝脏在锁骨中线肋缘下>3cm；b.肝功能不良：血浆蛋白<55g/L，白蛋白<25g/L；c.LCH病理诊断；④肺受累2例，符合以下≥1项：a.肺的CT典型表现；b.LCH病理诊断。

2.6 临床分型分级及治疗

2.6.1 分型分级

依据Lavin-OsLand分级，本次研究的24例患儿中，Ⅰ型Ⅰ级5例，Ⅱ型Ⅰ级4例，Ⅱ型Ⅱ级2例，Ⅲ型Ⅱ级3例，Ⅲ型Ⅲ级2例，Ⅲ型Ⅳ级8例，见表3。

表3 24例LCH患儿临床分型、分级情况[n(%)]

Table 3 Clinical classification and grade of 24 cases of LCH[n(%)]

2.6.2 治疗

根据患儿病史、临床表现、实验室检查、影像学检查等来综合评估后制定治疗方案，尤其与患儿LC受累部位及受累器官密切相关[5]。Ⅰ型和Ⅰ级、Ⅱ级单系统LCH患儿9例给予手术治疗，病变组织做病理检查。3例不宜行手术治疗，给予6周的诱导化疗和VP方案持续化疗，总疗程24周。其他12例采用手术后泼尼松诱导化疗6周和VP方案持续化疗[6]，共52周。并在必要时给予了胸腺肽调节免疫，抗生素预防感染，输注红细胞悬液、血小板对症处理等对症支持治疗。

2.7 预后

7例经过手术加化疗后治愈，9例单部位骨骼受累采用手术刮除后痊愈，3例直接行化疗方案，目前病情稳定，1例手术后化疗6月，2年后复发，1例合并肺炎、气胸、皮下气肿，死亡，1例遗留尿崩症，2例失访。

3 讨论

LCH原称组织细胞增生症X，可见于任何年龄患者，成人罕见，好发于小儿，发病率低，每年被诊断的LCH患儿约为5～6/100万[7]，发病高峰年龄在1～4岁[8]，男性稍高于女性[9]，本研究中的24病例中，男女比例2:1，14例年龄处于发病高峰期，符合文献报道。本病病因尚未明确，病理学表现为抗原呈递树突状细胞，即朗格汉斯细胞，和其他炎症细胞的聚集[10]。LCH患者组织切片苏木精-伊红染色见组织细胞及纤维组织增生，同时可以存在出血及坏死，在组织细胞的细胞质中包含有许多小空泡，称之为泡沫细胞，是LCH的特征性图像。电镜检查可以发现病变细胞中含有Birbeck颗粒，是组织病理学诊断的金标准[11]。由于近年来发现郎格素(Langerin，CD207)表达阳性可以代表Birbeck颗粒，所以在《朗格汉斯细胞组织细胞增生症评估与治疗指南》(2009,4)中指出，上述两项具备一项即可确诊。本病主要是以朗格汉斯细胞浸润为特点，可累及皮肤、骨骼、淋巴结、肝脏、脾脏、肺部、骨髓等多个器官。临床表现多种多样，可有发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、骨骼缺损、突眼、尿崩症等。全身骨骼均可受累，头颅受累多见。眼球突出主要见于后壁受累，可伴有尿崩症和颅骨病变，形成韩-薛-柯氏病[12]。本组病例中14例患儿均伴有不同程度的颅骨破坏，1例累及眼眶后壁，致患侧眼球突出。

3.1 朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床表现多种多样易误诊误治

临床上小儿会因反复出皮疹而误诊为湿疹，本次收集病例中，1例患儿2月时无明显诱因全身出现丘疹，以面部为著，哭闹时增多，皮肤皱褶部位糜烂，查体可见面部、躯干、四肢弥漫分布米粒到黄豆大小丘疹，上可见痂屑，部分皮损中央凹陷，颈部、腋下、腹股沟、手掌等褶皱部位糜烂、有渗出，先后就诊于多家儿科专科医院，均考虑“湿疹”，给予“除湿止痒洗液、夫西地酸乳膏”等外用药物涂抹治疗，效果不佳，4个月时就诊于我院皮肤科，经皮肤病理及免疫组化确诊“LCH、皮肤继发感染”。也会因外耳道溢脓而就诊于耳鼻喉科，误诊为中耳炎，长期抗炎治疗而忽略了原发病，耽误了病情。24例病例中3例首诊于皮肤科，2例首诊于神经外科，3例首诊于耳鼻喉科，4例首诊于儿科，余12例首诊于骨科。由此可见，本病累及器官多、临床表现多种多样是导致误诊的主要原因。

3.2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症全身骨骼均可受累

全身骨骼均可受累，头颈部受累较为常见，累及耳颞部时，可出现鼓膜穿孔、流脓、外耳道肉芽肿、耳颞部肿胀、耳聋等症状；累及颅底时，可出现头痛、脑脊液漏；如累及垂体时可出现尿崩症[13]。患儿经常首诊于骨科、神经外科及耳鼻喉科，所以临床上遇到儿童患病就诊时要多加注意，如伴有头颅包块、突眼、外耳道溢脓、皮疹等症状时应考虑LCH的可能，对头颅包块的定位可通过头颅CT/MR的检查进行，而至关重要的是要进行受损部位的组织病理学检查及免疫组织化学检查得以确诊。对长期发热、进行性贫血、血小板减少及肝脾淋巴结肿大者应常规行骨髓细胞学检查。

3.3 朗格汉斯细胞组织细胞增生症需改善T细胞和NK细胞免疫功能

有研究对LCH患儿病程中的不同时期的免疫功能状态进行检测，也就是进行了淋巴细胞亚群检测，发现CD3+、CD19+差异无统计学意义，而Ⅲ型患儿组CD4+/CD8+低于Ⅰ型组、Ⅱ型组，有统计学意义，说明LCH患儿存在T细胞免疫功能低下。而患儿各组血清Ig及CD19+差异无统计学意义，说明患儿B细胞免疫功能正常。这项研究表明，LCH患儿存在T细胞免疫功能和NK细胞免疫功能缺陷，与病情轻重有关，且在化疗后T细胞免疫功能紊乱加重，体液免疫功能无明显改变。因此，临床检测LCH患儿的免疫功能，可为免疫调节治疗提供客观依据，改善LCH患儿T细胞免疫功能和NK细胞免疫功能，是改善LCH预后的关键[14]。本组病例中仅有1例进行了淋巴细胞亚群检测，免疫球蛋白检测6例，无法证实以上结论，在以后的临床工作中有待于进一步观察研究。

3.4 朗格汉斯细胞组织细胞增生症化疗注意激素使用及减停时间

在化学治疗中，合适的激素使用及减停时间对于患儿的治疗效果不容小觑。有文献报道，给予1例单纯LC浸润扁桃体的患者泼尼松治疗，效果良好[15]。本次研究中1例以皮肤皮疹首发的LCH，相继出现骨骼及肺部受累，在完善相关检查后考虑“LCH、多系统器官浸润(骨骼、皮肤)伴危险器官(肺)受累”，行LCH-Ⅲ化疗方案即VP方案初始化疗(长春新碱、醋酸泼尼松)3周，病情好转，激素减停中出现病情反复，故重新开始初始治疗，VP方案中“长春新碱”改为“长春花碱”化疗期满后好转。

总之，小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床表现多种多样，容易误诊，确诊依靠组织病理学检查，不同分型组在脏器受累范围和程度指标上有明显不同，治疗应根据受累系统分型分级论治，单系统患儿预后明显好于多系统患儿。

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[专业责任编辑：黄燕萍]

Clinical analysis of 24 cases of Langerhans cell histiocytosis in children

XUE Ning1, PAN Kai-li2, ZHANG Jing-jing2

(1.NorthwestWomen’sandChildren’sHospital,ShaanxiXi’an710000,China;2.DepartmentofPediatrics,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Objective To explore the clinical features, classification and grading, therapy and prognosis of childhood Langerhans cell histiocytosis (LCH) so as to improve the awareness of LCH in clinics. Methods Clinical data of 24 cases suffering from LCH were retrospectively analyzed in Xijing Hospital of Fourth Military Medical University treated during the period of October 2008 to October 2014. The clinical presentations, laboratory examinations, diagnosis and treatment were discussed. Results The onset age of 24 cases ranged 3 months to 12 years old, including 16 males and 8 females. The main clinical manifestations were fever, rash, hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, exophthalmos, diabetes insipidus, external auditory canal overflow pus, skeletal and other organs involvement. Different type groups were significantly different in the scope and extent of organ involvement. Among 24 patients, there were 5 cases of typeⅠstageⅠ, 4 cases of type Ⅱ stage I, 2 cases of typeⅡstageⅡ, 3 cases of type Ⅲ stage Ⅱ, 2 cases of type Ⅲ stage Ⅲ, and 8 cases of type Ⅲ stage IV. Seven cases were cured by surgical curettage combined with chemotherapy, and 9 cases of single-site bone involvement were cured after surgical curettage. Three cases accepted routine chemotherapy and currently were in stable condition. One case recurred, one died, one case had the sequelae of diabetes insipidus, and two cases were lost in follow-up. Conclusion Due to the variety of clinical manifestations of LCH in children, the diagnosis of LCH should be based on clinical manifestations, laboratory tests, features of imaging and histopathology. Different treatments should be given according to different types and grades of the disease. Prognosis is closely related to the number of organs involved and functional damage.

children; Langerhans cell; histiocytosis; clinical analysis

2015-04-01

薛 宁(1984-)，女，住院医师，在读研究生，主要从事小二血液病的临床诊治工作。

潘凯丽，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.065

R

A

1673-5293(2015)06-1298-04