黄体功能不全先兆流产的治疗及血清孕酮对预后的价值

陈延斌，吕 祺

(1.沈阳市计划生育科学研究所医院，辽宁 沈阳 110015；2.长春市妇产医院，吉林 长春 130042)

黄体功能不全先兆流产的治疗及血清孕酮对预后的价值

陈延斌1，吕 祺2

(1.沈阳市计划生育科学研究所医院，辽宁 沈阳 110015；2.长春市妇产医院，吉林 长春 130042)

目的 比较两种不同方法治疗黄体功能不全先兆流产(TA)的疗效及不同血清孕酮(P)界限值对预后的预测价值。方法 将123例患者分为两组：口服地屈孕酮片组72例(首剂40mg，随后10mg/8小时)；肌注黄体酮组51例(20mg/次，1次/日)。所有患者每周复查血清P、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、肝功能及B超。治疗时间为2～3周，随访至12周，对比较结果进行分析。结果 口服地屈孕酮片组和肌注黄体酮组治疗成功者，治疗前后血清P值比较差异均有统计学意义(t值分别为37.02、26.39，均P<0.05)。当P界限值<10ng/mL，口服地屈孕酮片组的敏感性和特异性分别为42.86%和96.55%，肌注黄体酮组分别为44.44%和97.62%；当P界限值<15ng/mL时，口服地屈孕酮片组的敏感性和特异性分别为78.57%和94.83%，肌注黄体酮组分别为77.78%和95.24%；当P界限值<20ng/mL时，口服地屈孕酮片组的敏感性和特异性分别为85.71%和24.14%，肌注黄体酮组分别为88.89%和26.19%；当P界值<25ng/mL时，口服地屈孕酮片组的敏感性和特异性分别为92.86%和18.97%，肌注黄体酮组分别为88.89%和16.67%。结论 口服地屈孕酮片和肌注黄体酮对于妊娠早期黄体功能不全TA的治疗均有良好的疗效。黄体支持可以升高血清P水平，血清P界值15ng/mL对于流产的预测性更准确。

黄体功能不全；先兆流产；地屈孕酮片；黄体酮；血清孕酮值

先兆流产(threatened abortion，TA)是妊娠早期最常见的疾病，病因主要包括遗传环境、母体、内分泌、免疫学因素等，约有30%的妇女在妊娠早期出现过阴道流血和(或)下腹痛等TA症状，有10%～20%的宫内妊娠发生自然流产[1]，而由黄体功能不全导致者达23%～67%[2]。本文总结了123例黄体功能不全TA患者的治疗结果，分析口服地屈孕酮片与肌注黄体酮两种不同治疗方法的疗效，以及不同血清孕酮(P)界限值对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2013年1月至2014年12月间因TA在沈阳市计划生育科学研究所医院就诊的123例患者，年龄21～39岁，停经6～7周，有少量阴道流血和(或)伴有下腹隐痛或腰背痛，经B超证实为宫内单胎妊娠，孕囊大小符合孕周；妇科检查证实宫口未开，胎膜未破，无妊娠物流出，出血来自宫腔。治疗前血清P<15ng/mL，肝功能正常。所有病例均为自然受孕，既往月经规律，无不良孕产史，夫妇双方排除染色体异常、生殖器官异常及其他全身性疾病等。将患者随机分为口服地屈孕酮片组(72例)和肌注黄体酮组(51例)。两组患者在年龄、怀孕次数、停经时间、治疗前血清P值方面的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

口服地屈孕酮片组：首剂口服地屈孕酮片(10mg×20片)40mg，随后每8小时口服10mg。肌注黄体酮组：肌肉注射黄体酮(10mg×10支)20mg/次，1次/日。两组患者同时采用休息、口服斯利安片(0.4mg/日)、维生素E(100mg/次，2次/日)等一般治疗，治疗时间均为2～3周，随访至12周。患者在治疗期间，每周复查血清P、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、肝功能及B超。治疗成功：治疗后阴道流血及腰腹痛等TA症状消失，超声可见胎心搏动；治疗失败:阴道流血及腰腹痛等TA症状无明显改善，甚至比治疗前有所加重，超声检查提示未见胎心搏动或胎心搏动消失。

1.2.2 检测方法

两组患者在治疗前及治疗结束后空腹采静脉血，取血清2mL，采用直接化学发光法测定血清P含量，检测试剂为德国西门子医学诊断产品，仪器为西门子全自动化学发光免疫分析仪ADVIA Centaur CP，所有测定过程均按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

口服地屈孕酮片组患者72例，治疗成功58例，治疗失败14例，治疗成功率为80.56%。肌注黄体酮组患者51例，治疗成功42例，治疗失败患者9例，治疗成功率为82.35%。肌注黄体酮组的治疗成功率略高于口服地屈孕酮片组，但差异无统计学意义(χ2=0.06，P=0.80>0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效的比较结果[n(%)]

Table 2 Comparison of treatment results between two groups[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后血清孕酮值的比较

两组患者治疗后血清P值均高于治疗前，治疗成功者，治疗前后血清P值比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗失败者，治疗前后血清P值比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

2.3 不同血清孕酮界限值与治疗结局的关系

在口服地屈孕酮片组中，当P<10ng/mL时，治疗成功率为3.45%，失败率为42.86%；当P<15ng/mL时，治疗成功率为5.17%，失败率为78.57%，两者间在成功率及失败率方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。当P<20ng/mL时，治疗成功率为75.86%，失败率为85.71%，与P<15ng/mL时比较，治疗成功率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗失败率间差异无统计学意义(P>0.05)。当P<25ng/mL时，治疗成功率为81.03%，失败率为92.86%，与P<20ng/mL时比较，治疗成功率及失败率差异均无统计学意义(均P>0.05)。

在肌注黄体酮组中，当P<10ng/mL时，治疗成功率为2.38%，失败率为44.44%；当P<15ng/mL时，治疗成功率为4.76%，失败率为77.78%，两者间在成功率及失败率方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。当P<20ng/mL时，治疗成功率为73.81%，失败率为88.89%，与P<15ng/mL时比较，治疗成功率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗失败率间差异无统计学意义(P>0.05)。当P<25ng/mL时，治疗成功率为83.33%，失败率为88.89%，与P<20ng/mL时比较，治疗成功率及失败率差异均无统计学意义(均P>0.05)，具体数据见表4。

(转下表)

(续上表)

3 讨论

3.1 孕酮的作用

早期妊娠的维持有赖于机体各个系统的协调和稳定。研究表明，P支持子宫内膜生长，其缺乏可以延迟植入期子宫内膜的发育，临床上有很多早期流产和辅助生殖失败的重要原因就是黄体功能不全，黄体在妊娠早期不能分泌足够的P，致使妊娠不能持续。同时，P通过增加一氧化氮提高了子宫血流和氧的供应。P能够降低妊娠子宫对外界刺激的敏感性及子宫平滑肌的兴奋性，使子宫放松，保持肌层静止，收缩减少，从而保证受精卵的着床和妊娠稳定。对于黄体功能不全的患者，临床上从患者黄体期开始到妊娠9周左右给予外源性的孕激素补充，以提高妊娠的成功率。

外源性的孕激素补充主要包括：肌注黄体酮、口服微粒天然孕酮(琪宁、益玛欣)以及可以口服或阴道用药的进口地屈孕酮片(达芙通)，外源性补充能以剂量依赖方式诱导T淋巴细胞生成封闭因子(PIBF)，PIBF可以通过细胞、体液免疫系统等抑制花生四烯酸的释放而产生抗流产作用；同时在母胎界面抑制自然杀伤细胞(NK)的细胞活性，诱导封闭抗体的合成，以利于妊娠的继续。向淑珍等[3]通过研究证明，外源性补充孕激素后，孕妇血清中PIBF显著上升。临床上可以单独用药，也可以联合用药，对TA的治疗效果都很满意。钟珊珊等[4]研究证明，在口服天然微粒黄体酮治疗早期TA与肌注黄体酮效果无显著性差异，而地屈孕酮片是一种“逆转”P，这一结构上的“微调”使地屈孕酮表现出高度选择性的孕激素作用，具有无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，不会导致女胎男性化的特点，临床应用10余年来未见有致胎儿畸形的报道，且其口服易吸收，平均生物利用度为28%，有效剂量为10～20mg/日，肝脏负荷小，口服后仍具有高度生物活性，在拥有良好疗效的同时最大限度地减少了不良反应。张毅萍[2]应用地屈孕酮片治疗早期TA取得了理想的疗效。匡蕾[5]用黄体酮肌注联合地屈孕酮片口服治疗TA取得显著疗效。本研究结果显示，对黄体功能不全引起的TA，口服地屈孕酮片组的治疗成功率为80.56%，肌注黄体酮组的治疗成功率为82.35%，两者之间差异无统计学意义，说明两种治疗方法临床疗效基本相同。

3.2 血清孕酮界限值对预测妊娠结局的意义

因为血清P是妊娠早期预测妊娠结局的最重要的一项指标，对早期妊娠结局的预测很有意义，所以本次研究也对不同血清孕酮界值与早期妊娠结局的关系进行了相关分析。在口服地屈孕酮片组中，血清P界限值<10ng/mL时，敏感性和特异性分别为42.86%和96.55%，阳性、阴性预测值分别为75.00%和87.50%；血清P界限值<15ng/mL时，敏感性和特异性分别为78.57%和94.83%，阳性、阴性预测值分别为78.57%和94.83%。在肌注黄体酮组中，血清P界限值<10ng/mL时，敏感性和特异性分别为44.44%和97.62%，阳性、阴性预测值分别为80.00%和89.13%；血清P界限值<15ng/mL时，敏感性和特异性分别为77.78%和95.24%，阳性、阴性预测值分别为77.78%和95.24%。当血清P界值<20ng/mL及25ng/mL时，两种治疗方法预测流产的敏感性无显著变化，而对妊娠存活的特异性明显下降；阳性预测值下降明显，阴性预测值无显著变化。本研究两种治疗方案的结果显示，P<15ng/mL时是比较合适的预测早期妊娠流产或存活的界限值，其敏感性与特异性都很高，因此认为当血清P<15ng/mL时，流产的可能性比较大；而当血清P>15ng/mL时，妊娠成功的可能性较大。这一结果与多篇文献报道结果接近[6-7]，对早期妊娠TA治疗结局的预测更有意义。

综上，对于黄体功能不足TA患者，不同方法的黄体支持治疗均有良好的疗效，可以使血清P水平维持在较高的浓度，以维持妊娠。血清P界限值为15ng/mL对于流产的预测更准确。早期妊娠阶段，除了P水平，血β-hCG也是非常有意义的指标，但本研究样本数量较小，仅针对黄体功能不全的患者进行了P方面的研究，对于如：血β-hCG、甲状腺激素、泌乳素等与妊娠结局相关的其他方面未做进一步观察研究，这需要在以后临床工作中进一步总结探讨。

[1]Verhaegen J, Gallos I D, Van Mello N M,etal.Accuracy of single progesterone test to predict early pregnancy outcome in women with pain or bleeding:meta-analysis of cohort studies[J].BMJ,2012,345:e6077.

[2]张毅萍.地屈孕酮治疗先兆流产125例临床分析[J].中国卫生产业,2011,8(6):53.

[3]向淑真,陈友国.探讨孕激素诱导的封闭因子与早期先兆流产结局的关系[J].生殖医学杂志,2015,24(1):41-45.

[4]钟珊珊,陈英.黄体酮胶囊治疗早期先兆流产的临床观察[J].中国医药指南,2011,9(25):9-10.

[5]匡蕾.黄体酮联合地屈孕酮治疗先兆流产的效果分析[J].中国当代医药,2015,22(1):86-88.

[6]杜顺真,杨勇.血清hCG和孕酮水平监测在早期先兆流产中的临床应用[J].河北医学,2014,36(4):552-554.

[7]王丽君,胡晨,吴江平.黄体功能不全先兆流产的治疗及血清孕酮值与治疗结局的相关性分析[J].现代妇产科进展,2015,24(1):40-43.

[专业责任编辑：杨文方]

Treatment of threatened abortion caused by corpus luteum insufficiency and different serum progesterone threshold for prognosis

CHEN Yan-bin1, LYU Qi2

(1.ShenyangResearchInstituteofFamilyPlanning,LiaoningShenyang110015,China;2.ChangchunGynecologicalandObstetricalHospital,JilinChangchun130042,China)

Objective To compare the efficiency of two different treatment of threatened abortion (TA) caused by corpus luteum insufficiency and different serum progesterone (P) threshold value on prognosis. Methods Totally 123 patients were divided into two groups: 72 cases in oral Dydrogesterone tablets group, (the first dose of 40 mg, then 10 mg/8h), and 51 cases in intramuscular injection of progesterone group (20 mg daily). Serum progesterone, β-HCG and liver function were rechecked and ultrasound was performed again weekly. Treatment course was 2-3 weeks and follow-up was provided till 12 weeks. Results Among successful patients in two groups, serum P values before and after treatment were significantly different (tvalue was 37.02 and 26.39, respectively, bothP<0.05). When the threshold value was set at 10ng/mL, the sensitivity and specificity were 42.86% and 96.55% in oral Dydrogesterone tablets group and 44.44% and 97.62% in intramuscular injection of progesterone group, respectively. When the threshold value was lower than 15ng/mL, the sensitivity and specificity were 78.57% and 94.83%, and 77.78% and 95.24%, respectively. When the threshold value was lower than 20ng/mL, they were 85.71% and 24.14%, and 88.89% and 26.19%, respectively. When the threshold value was lower than 25ng/mL, they were 92.86% and 18.97%, and 88.89% and 16.67%, respectively. Conclusion Both oral Dydrogesterone tablets and intramuscular injection of progesterone are effective luteal support methods for TA caused by corpus luteum insufficiency in the first trimester. The value of serum P can be elevated by progesterone. Threshold value of serum P<15ng/mL is more accurate in predicting abortion.

corpus luteum insufficiency；threatened abortion (TA)；dydrogesterone tablets；progesterone；serum progesterone level

2015-03-16

陈延斌(1976-)，女，副主任医师，硕士，主要从事不孕不育的临床研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.06.040

R714.21

A

1673-5293(2015)06-1231-03