子宫内膜异位症术后连续或周期性服用屈螺酮炔雌醇片的疗效对比

康 红

(湖北省监利县人民医院，湖北 荆州 433300)

子宫内膜异位症术后连续或周期性服用屈螺酮炔雌醇片的疗效对比

康 红

(湖北省监利县人民医院，湖北 荆州 433300)

目的 探讨子宫内膜异位症患者保守性手术后连续或周期性口服避孕药(OCs)的治疗效果。方法 对74例盆腔子宫内膜异位症患者应用腹腔镜技术明确诊断，并进行相应手术治疗，术后分为屈螺酮炔雌醇片连续服药组36例和周期服药组38例，疗程12个月，两组均定期随访临床症状和复发情况。结果 所有患者术后临床症状基本缓解或减轻，持续服药组和周期服药组分别有35例和36例患者完成研究，平均随访时间为22个月和19个月。两组治疗后性交痛复发率比较无显著性差异(χ2=1.229，P>0.05)，而持续服药组痛经、非经期腹痛复发率均显著优于周期服药组(χ2值分别为4.655、4.413，均P<0.05)。持续服药组不良反应发生率和不规则阴道出血发生率均显著高于周期服药组(χ2值分别为6.222、7.958，均P<0.05)。结论 腹腔镜术后持续服用OCs更有利于减少痛经和非经期性疼痛的复发率及延长复发时间，但不良反应更明显，应根据患者具体情况决定服药方式。

子宫内膜异位症；避孕药；连续服药；周期服药

腹腔镜是目前子宫内膜异位症(endometriosis,EM)诊断的金标准及首选的手术方式，而术后联合口服避孕药(oral contraceptives, OCs)可使残存的微小病变或一些潜在的肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩和退化，以达到防止和延缓复发的目的。为延续原有的生理周期，目前多采用周期性服药方式。Seracchioli等[1]研究认为，术后2年周期性与连续性服用OCs的疗效基本相当，在减少术后复发方面作用相同，但连续用法更有效地减轻痛经症状，为术后OCs使用提供了新的思路。本文对子宫内膜异位症患者保守性手术后分别给予持续性和周期性服用OCs，进一步探索两种疗法的优劣。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2010年2月至2014年1月在湖北省监利县人民医院妇产科行腹腔镜保守手术的患者，入选标准：①年龄18～40周岁；②首次行手术治疗；③术后经病理证实为子宫内膜异位症(除外子宫腺肌症)；④近期内无生育要求；⑤了解研究内容并愿意配合随访。排除标准：①对雌孕激素过敏的患者；②伴恶性肿瘤、心肝肾等系统原发性疾病。符合纳入标准的患者74例，以随机数字表法分为持续服药组36例和周期服药组38例，两组年龄、生育史、美国生育协会修正分期(revised American Foundry Society, r-AFS)和临床症状等资料比较均无统计学差异(均P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术治疗

患者全部采用气管插管静脉复合麻醉，取头低臀高30度膀胱截石位，髋关节半伸半曲，常规消毒铺单。在脐孔用10mm套管针(Trocar)穿刺进入腹腔，注入CO2气体至腹内压达12mmHg，置入腹腔镜；于左髂前上棘内侧置入第2套管针(5mm)，于两孔中间靠外(距两孔分别约8cm)置入第3套管针(1cm)，于右髂前上棘内侧置入第4套管针(5mm)，放置举宫器，根据患者情况行粘连松解术、异位病灶电凝术或卵巢囊肿剔除术或附件切除术等。术毕常规大量生理盐水反复冲洗盆腔，标本送病理检查，术后用抗生素防感染。

1.2.2 药物治疗

服药方法：术后第1次月经来潮第1天开始给药，周期服药组口服屈螺酮炔雌醇片(国药准字J20080085)21天，停药7天后继续下1周期治疗，期间患者将出现撤退性出血；持续服药组口服优思明21天后不停药，直接进入下一周期。两组疗程均为12个月，服药时间≥6个月的患者纳入分析。

1.3 评价方法

两组患者用药期间每个月随访1次，观察痛经等症状缓解和复发情况，同时复查妇科检查、盆腔B超、肝肾功能并记录药物不良反应。停药后每3～6个月随访1次，所有患者术后均随访2年以上或至症状复发。复发标准：经手术和规范的药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后，再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重，或再次出现内异症病灶均为内异症的复发[2]。

1.4 统计学方法

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态性分布数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验；痛经、性交痛、非经期腹痛复发情况组间比较采用Kaplan-Meier生存分析(Log-rank检验)，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况

持续服药组有1例患者术后3月有生育要求，停止服用OCs；周期服药组有1例因较严重不规则阴道出血未完成治疗，1例患者服用OCs 1个月后失访，数据均不予分析。持续服药组和周期服药组分别有35例和36例患者完成研究，平均随访时间为22(8～24)个月和19(10～23)个月。

2.2 两组治疗效果比较

所有患者术后子宫内膜异位症相关性疼痛均消失或明显缓解，随访期间两组均有部分患者疼痛复发，经Kaplan-Meier曲线分析，两组性交痛复发率无显著性差异(χ2=1.229，P>0.05)，而持续服药组痛经、非经期腹痛复发率均显著优于周期服药组(χ2值分别为4.655、4.413，均P<0.05)，见表2和图1、图2、图3。

表2 两组子宫内膜异位症相关性疼痛复发情况比较[n(%)]

Table 2 Comparison of endometriosis-related pain recurrence between two groups[n(%)]

图1 痛经改善情况(①周期服药组 ②持续服药组)

Fig.1 Improving of dysmenorrheal (①continuous use group②cyclic use group)

图2 性交痛(①周期服药组 ②持续服药组)

Fig.2 Improving of dyspareunia (①continuous use group②cyclic use group)

图3 非经期腹痛(①周期服药组 ②持续服药组)

Fig.3 Improve of non-menstrual pain (①continuous use group②cyclic use group)

2.3 两组不良反应比较

不规则阴道出血是最常见的不良反应，部分病例出现了乳房胀痛、头痛、体重增加、痤疮等不适，两组无1例发生妊娠。持续服药组不良反应发生率和不规则阴道出血发生率均显著高于周期服药组(χ2值分别为6.222、7.958，均P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

3 讨论

3.1 子宫内膜异位症术后药物治疗的现况

随着微创技术的日趋成熟，腹腔镜广泛应用于妇科临床，成为诊断及治疗子宫内膜异位症的重要方法，但腹腔镜手术后如不加用药物治疗，术后复发率可达40%，与开腹手术相近。内异症药物治疗的目标是缓解疼痛症状、改善生育能力和延缓症状复发的时间，目前临床常用药物的包括性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists, GnRHa)、避孕药、孕激素等。GnRHa可出现雌激素降低的一系列变化，导致绝经症状及骨密度下降等不良反应，长期应用需加用反向添加疗法，且价格较昂贵，近年很多研究都认为GnRHa疗效并不优于OCs，因此退居二线用药[2]。口服避孕药不良反应较轻，使用方便、价格低廉，且各种新型口服避孕药不断问世，进一步减轻了水钠潴留及雄激素样副作用，逐渐成为术后的一线选择[3]。

3.2 口服避孕药周期性和持续性服药疗效对比

目前OCs的主要用法是周期性服药，大量的研究亦表明该疗法可以减少子宫内膜异位症的复发，而且对生理周期无明显干扰，患者依从性良好[4]。2003年Vercellini首次提出，对周期性服用OCs无效的患者改为持续性服药，能够明显缓解疼痛症状。随后很多研究表明，持续或周期性口服OCs均能减轻痛经和减少子宫内膜异位症术后复发[5-6]，而且持续使用OCs能更有效地推迟复发时间[7]。我国内异症治疗规范建议术后口服避孕药连续或周期用药，共6个月[2]，但两种方法的优劣未做明确陈述。

本研究结果显示，术后两种OCs服用方式均使复发率明显降低，而且持续服药组痛经复发情况明显低于周期组(P<0.05)，与相关报道基本相同。Seracchioli等[8]认为术后OCs治疗是基于这样一个假设，卵巢抑制和低雌激素环境能够下调子宫内膜细胞的增殖能力，同时加速细胞程序性凋亡，而连续的OCs造成了持续、恒定的激素内环境，增强激素疗法的效果，同时稳定的激素内环境能够减轻炎症状态和抑制异位的子宫内膜增殖。本研究结果也同样表明，性较困难两组改善无明显差异(P>0.05)，这是因为该现象与子宫内膜异位症引起的盆腔组织纤维化和阴道活动力下降相关，而口服OCs对该病理改变无效。

在12个月的治疗中，持续组服药依从性明显低于周期组，笔者与患者交流后总结出几点原因：①持续组患者不规则阴道出血发生率远高于周期组，而且患者失去正常的月经周期，虽然研究人员一再解释这是正常现象，不会造成身体伤害，但部分患者依然中断治疗或改为周期性服药；②部分患者在持续服药6个月后症状已基本缓解，认为疾病已经痊愈，所以自行中断服药。因为OCs作用效果与用药时间长短相关，推荐用药1年以上，为避免或减少复发，用药前应先向患者作详细解释[4,9〗。

子宫内膜异位症治疗呈明显的“药物依赖性”，本研究表明子宫内膜异位症腹腔镜保守术后联合OCs治疗，对术后预防复发具有很好的实际应用价值，而持续服药更有利于减少痛经和非经期性腹痛的复发率及复发时间，对于不良反应耐受性较好的患者建议采用持续服药方式。

[1]Seracchioli R,Mabrouk M,Frascà C,etal.Long-term oral contraceptive pills and postoperative pain management after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a randomized controlled trial[J]. Fertil Steril,2010,94(2):464-471.

[2]陈继明,吴洁,浦丹华,等.子宫内膜异位症术后GnRH-a治疗与黑升麻制剂的使用[J].中国妇幼健康研究,2014,25(2):344-347.

[3]Vercellini P,Somigliana E,Viganò P,etal. Endometriosis: current therapies and new pharmacological developments[J]. Drugs,2009,69(6):649-675.

[4]Seracchioli R,Mabrouk M,Manuzzi L,etal. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endometriosis[J]. Hum Reprod,2009,24(11):2729-2735.

[5]Ruhland B,Agic A,Krampe J,etal. Innovations in conservative endometriosis treatment: an updated review[J]. Minerva Ginecol,2011,63(3):247-259.

[6]Vlahos N,Vlachos A,Triantafyllidou O,etal. Continuous versus cyclic use of oral contraceptives after surgery for symptomatic endometriosis: a prospective cohort study[J]. Fertil Steril,2013,100(5):1337-1342.

[7]Guzick D S,Huang L S,Broadman B A,etal. Randomized trial of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain[J].Fertil Steril,2011,95(5):1568-1573.

[8]Seracchioli R,Mabrouk M,Frascà C,etal. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial[J].Fertil Steril,2010,93(1):52-56.

[9]周应芳.子宫内膜异位症治疗中的过度与不足[J].中国实用妇科与产科杂志,2011,27(7):503-506.

[专业责任编辑：安瑞芳]

Continuous versus cyclic use of oral contraceptives after surgery for endometriosis

KANG Hong

(People’sHospitalofJianliCounty,HubeiJingzhou433300,China)

Objective To evaluate the curative effect of continuous versus cyclic use of oral contraceptives (OCs) after conserving surgery for endometriosis. Methods Totally 74 patients with pelvic endometriosis who were diagnosed by laparoscope and treated with corresponding surgeries were randomly divided into continuous Drospirenone and Ethinylestradiol use group (n=36) and cyclic use group (n=38) with the course of 12 months. Clinical symptoms and recurrence were followed up periodically. Results All of clinical symptoms got remission or relieved after surgery. There were 35 and 36 patients accomplishing the study in continuous use group and cyclic use group, respectively, and the average follow-up was 22 months and 19 months. The relapse rate of dyspareunia was not significantly different between two groups (χ2=1.229,P>0.05). The recurrence rates of dysmenorrhea and non-menstrual pain in continuous use group were lower than cyclic use group (χ2value was 4.655 and 4.413, respectively, bothP<0.05). Incidence of adverse reactions and irregular vaginal bleeding in continuous use group was higher than cyclic use group (χ2value was 6.222 and 7.958, respectively, bothP<0.05). Conclusion Continuous use of OCs after laparoscopic surgery is more helpful to reduce recurrence rate of dysmenorrhea and non-menstrual pain and prolong recurrence interval of them, but adverse reactions are more obvious. Therefore, medication mode should be determined according to personal situation.

endometriosis; contraceptives; continuous medication; cyclic medication

2015-04-10

康 红(1961-)，女，副主任医师，主要从事妇产科临床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.44

R714.2

A

1673-5293(2015)04-0785-03