iNO联合高频震荡通气并西地那非口服对难治性PPHN的作用

李菊花，康鹏讲，张 茹，安 媛，张小敏，于 瑛，张阿维，刘 俐

(1.西安交通大学医学院第一附属医院，陕西 西安 710061；2.咸阳市儿童医院，陕西 咸阳 712021)

iNO联合高频震荡通气并西地那非口服对难治性PPHN的作用

李菊花1,2，康鹏讲2，张 茹2，安 媛2，张小敏2，于 瑛2，张阿维2，刘 俐1

(1.西安交通大学医学院第一附属医院，陕西 西安 710061；2.咸阳市儿童医院，陕西 咸阳 712021)

目的 探讨吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)联合高频震荡通气并西地那非口服对难治性新生儿持续肺动脉高压(PPHN)的作用。方法 收集2012年1月至2014年1月咸阳市儿童医院新生儿重症病房收治的经常频通气加iNO无效的难治性新生儿持续性肺动脉高压患儿13例，对受试患儿经予高频震荡通气及iNO治疗。比较受试对象治疗前后氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)、吸入氧浓度(FiO2)、肺动脉压、平均压、氧合指数等的变化。结果 在治疗2h后，PaCO2未见显著变化(t=0.89，P>0.05)，而PaO2干预前后存在显著统计学差异(t=4.54，P<0.01)。干预后SaO2上升至90%以上，FiO2下降约15%，氧合指数提高120%，干预前后均存在显著统计学差异(t值分别为4.33、3.57、5.66，均P<0.01)。在治疗后血压未见显著变化(t=0.79，P>0.05)，而肺动脉压较治疗前显著下降28%(t=7.51，P<0.01)。治疗后24h与治疗后2h比较，FiO2较前持续下降约31%(t=6.76，P<0.01)，氧合指数提高约83%(t=5.92，P<0.01)，存在显著统计学差异。经治疗有效12例，无效1例，有效率为92.3%。结论 iNO联合高频震荡通气并西地那非口服治疗能够有效改善患儿血氧指标，对难治性新生儿持续肺动脉高压疗效显著，增加了持续性肺动脉高压抢救成活率。

新生儿；难治性；肺动脉高压；高频震荡通气；西地那非；一氧化氮

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是出生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常"成人"型循环发生障碍，而引起的心房和/或动脉导管水平血液的右向左分流，临床表现主要有严重的低氧血症等[1]。其多发生于足月儿和过期产儿，发病率为0.1%～0.68%，国外报道目前病死率为10%～20%[2]。目前PPHN为引起患儿低氧血症及死亡的常见原因。

目前，PPHN的治疗手段主要包括吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、机械通气(包括常频通气、高频通气)、药物治疗(硫酸镁、妥拉苏林、前列环素、西地那非、双嘧达莫、肺表面活性物质及碳酸氢钠碱化血液等)、体外膜肺(extracorporeal membrane，ECMO)等。但是，国外报道PPHN即使予以高频通气及iNO治疗，仍有约30%报道无效，需使用ECMO治疗[3]，但ECMO治疗花费昂贵、复杂，成活率低，国内大多数医院尚无此设备。如果该病患儿低氧症状不能及时缓解，短时间内即可导致患儿发生死亡。因此，寻找该病更为行之有效的治疗措施是一个亟待解决的科学问题。通过多种疗法综合应用可能具有潜在的治疗裨益；但目前相关研究仍然较少。

本研究分析了iNO联合高频震荡通气并西地那非口服治疗难治性新生儿持续肺动脉高压的临床效果，为该病的治疗提供依据和参考。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

以咸阳市儿童医院新生儿重症监护室2012年1月至2014年1月收治的PPHN患儿作为研究对象。纳入标准如下：①出生后有原因不明的持续低氧血症，通过吸氧，青紫的症状不能改善；②多普勒超声心动图测定肺动脉压力大于40mmHg；③心脏有卵圆孔水平或者有动脉导管水平自右侧向左侧分流；④排除先天性心脏病病例；⑤予常频机械通气(CMV)下吸气峰压(PIP)≥20cmH2O，呼气末正压≥5cmH2O，吸入氧浓度≥80%，iNO20ppm，血氧饱和度仍不能维持在80%以上的患儿；⑥给予纠酸、升压、镇静、抗感染、营养支持等治疗，仍低氧难以纠正，定义为难治性PPHN。与研究对象监护人知情同意并签署知情同意书后进行该项研究。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法

使用德国斯蒂芬公司苏菲型号呼吸机，对受试患儿经予高频震荡通气及iNO治疗。设置呼吸机参数氧浓度80～100%，平均气道压10～25cmH2O，频率8～12Hz,振幅35～55cmH2O；iNO浓度为20ppm。并对其予西地那非口服，每次1mg/kg，3次/日。

1.2.2 指标检测

在治疗0h及2h及24h，采用日本飞利浦MP5监护仪，检测患儿血氧饱和度(SaO2)水平；采用德国罗氏公司OPPICCN血气分析仪，检测患儿二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)等指标；采用德国斯蒂芬公司苏菲呼吸机监测患儿吸入氧浓度(FiO2)情况；采用日本飞利浦MP20有创血压监测血压。通过PaO2、FiO2计算氧合指数。

1.2.3 疗效判定

本研究对患儿治疗接受高频震荡通气及iNO治疗前及治疗后的血气指标进行比较分析，以患儿治疗2h后SaO2持续>90%且治疗5天后复查肺动脉压下降至正常为有效，否则无效。

1.3 统计学方法

应用SPSS 18.0软件进行统计分析，数据采用均数±标准差表示，治疗前后治疗效果采用pair-t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基线特征

本研究共纳入PPHN患儿13例，其中男8例(61.5%)，女5例(38.5%)。最小胎龄为33w，最大胎龄为41w，平均胎龄为38.7±3.1w；入院体重1 920～3 300g，平均体重为2 731g；新生儿重度窒息4例(30.8%)，新生儿呼吸窘迫综合征7例(53.8%)、新生儿败血症7例(53.8%)、胎粪吸入综合征3例(23.1%)。

2.2 研究对象治疗过程血气、血氧饱和度、吸入氧浓度的变化

在治疗2h后，PaCO2未见显著变化(P>0.05)，而PaO2从治疗前41.0±8.8mmHg上升至治疗后77.3±25.2mmHg，经统计学分析发现干预前后存在显著统计学差异(P<0.01)。同时，SaO2上升至90%以上，FiO2下降约15%，两者与治疗前比较均显著改变(均P<0.01)。氧合指数较治疗前提高了120%，提示肺氧合功能明显改善，与治疗前存在显著性统计学差异(P<0.01)，见表1。

治疗后24h与治疗后2h比较，PaO2、SaO2持续保持正常，均未见显著变化(均P>0.05)；FiO2较前持续下降约31%，氧合指数提高约83%，两者与治疗后2h比较均显著改变(均P<0.01)，提示肺氧合功能较前改善，见表1。

注：t1、P1是指治疗前与治疗2h后相比；t2、P2是指治疗2h后与治疗24h后相比。

2.3 研究对象治疗过程血压及肺动脉压的变化

由表2可见，在治疗2h后，血压未见显著变化(P>0.05)，而肺动脉压较治疗前显著下降28%，见表2。

2.4 研究对象的有效率

本研究12例患儿治疗2h后SaO2超过90%，5天后复查肺动脉压下降至正常，仅1例治疗未达标，其有效率为92.3%。平均上机时间4.12天，平均住院天数14.5天。

3 讨论

3.1 新生儿持续肺动脉高压的病理机制与治疗对策

胎儿在宫内肺循环血量很少，肺动脉压力较高。当出生后深呼吸时，肺发生膨胀，肺动脉压力急骤下降。由于某些病理因素，如缺氧、酸中毒、感染、胎粪吸入等可导致肺血管持续收缩，就会出现肺动脉高压，使动脉导管和房水平出现右向左分流，静脉血流入动脉血导致血氧饱和度下降，出现低氧血症，使患儿组织缺氧，器官功能下降，严重者可导致死亡，是新生儿监护室难治的重症之一。因此，治疗PPHN的目的在于降低肺动脉压力，提高体循环压力，减少或阻止肺动脉导管和房水平右向左分流，以提高氧分压。

3.2 一氧化氮吸入及西地那非对新生儿持续肺动脉高压的治疗作用

iNO是目前唯一的高度选择性的肺血管扩张剂。iNO以外源形式吸入，半衰期很短，仅为3～6s，因此，只对肺血管有舒张作用，当iNO循环到全身时，已完全灭活，故对体循环血管无舒张作用，不引起血压下降[4]。治疗剂量一般为10～20ppm。与以往研究相似，本研究结果显示iNO对体循环血压无明显影响，而仅对肺动脉压具有显著的降低作用。肺泡的有效通气好坏直接影响iNO的吸入，故可用高频振荡通气联合iNO吸入后疗效可显著提高。但iNO停用后相当多患儿出现反跳；20%～30%的患儿对iNO反应不佳[5]。

西地那非是一种高效、高选择性的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，可抑制环鸟苷酸(CGMP)水解，iNO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性CGMP的增加。CGMP通过特异性PDE-5灭活，故抑制PDE活性，有“放大”iNO作用的效果，可用于预防反跳性肺血管痉挛。西地那非是目前唯一应用于治疗新生儿PPHN的PDE-5抑制剂，越来越多的研究报道，口服西地那非对氧合改善显著，病死率显著下降[6-7]。2011年出版的新生儿药物手册NeoFax记录该药口服剂量为0.5～2mg/kg，每6～12h 1次，最大剂量为3mg/kg。方俊梅等[8]报道口服西地那非治疗轻度PPHN治疗有效率为75.9%。本研究显示口服西地那非、iNO吸入联合应用可增强iNO的作用，对单纯iNO疗效不佳的病人可显著降低肺动脉压。

3.3 高频振荡通气优点

高频振荡通气是应用小于或等于解剖死腔的潮气量，通气频率大于或等于正常频率的4倍以上，在较低的气道压下进行通气的一种特殊通气方法。它有强大的氧合功能，它在短时间内通过高速流动的气体增加弥散对流，使肺组织的气体交换更加迅速有效[9]，振荡作用使肺内充气不均匀的状态及由此造成的顺应性、阻力的区域性差异得以改善，并使部分闭合的肺泡得以重新开放。高频振荡产生的“增强弥散”作用，在改善通气/血流比例失调方面优于常频通气。

3.4 一氧化氮吸入联合高频震荡通气并西地那非口服对新生儿持续肺动脉高压的治疗作用

国外临床研究表明，iNO联合高频通气可以显著改善因弥散性肺实质疾病和肺不张并发严重PPHN患儿的氧合，对单独应用iNO治疗抵抗的PPHN患儿，iNO联合高频通气治疗可以提高疗效[10]。高频振荡通气较常频机械通气能减少白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10等的产生以及减少肺损伤。因此，对于常频机械通气无效的PPHN有良好疗效，且气漏发生率低，国内外已广泛应用于PPHN的治疗。牛佳慧等[11]研究显示机械通气联合iNO吸入有73.68%。本研究结果显示高频震荡通气联合iNO吸入并西地那非口服对难治性新生儿持续肺动脉高压的治疗有效率可达92.3%。与之前研究相比，其治疗有效率有一定提高，提示其可作为临床治疗该病的一种潜在的治疗方式。

本研究结果显示，高频震荡通气联合iNO吸入并西地那非口服可提高难治性新生儿持续肺动脉高压PaO2、SaO2水平，降低FiO2，改善肺氧合功能，而对PaCO2、血压无明显影响。其临床效果明显，治疗有效率超过90%，且未见明显副作用，提示其可作为难治性新生儿持续肺动脉高压的有效治疗手段，但本研究病例数较少，缺乏对照组，资料显示相关研究报道亦较少，故对其进一步临床应用仍有待大样本干预性研究以证实。

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[11]牛佳慧,唐军,白小红,等.机械通气联合一氧化氮治疗新生儿持续肺动脉高压临床分析[J].实用医院临床杂志,2015,5(3):60-62.

[专业责任编辑：艾 婷]

Inhaled nitric oxide combining high frequency oscillatory ventilation and oral sildenafil for refractory persistent pulmonary hypertension of newborn

LI Ju-hua1,2, KANG Peng-jiang2, ZHANG Ru2, AN Yuan2, ZHANG Xiao-min2, YU Ying2, ZHANG A-wei2, LIU Li1

(1.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China;2.XianyangPediatricsHospital,ShaanxiXianyang712021,China)

Objective To investigate the clinical effect of inhaled nitric oxide (iNO) combining high frequency oscillatory ventilation (HFOV) and oral sildenafil for refractory persistent pulmonary hypertension of newborns (PPHN). Methods Thirteen cases of refractory PPHN, receiving normal frequency ventilation and nitric oxide inhalation without effect in neonatal intensive care unit (NICU) of Xianyang Pediatrics Hospital from January 2012 to January 2014, accepted HFOV and iNO therapy. The changes of PaO2, PaCO2, SaO2, FiO2, pulmonary artery pressure, mean pressure and oxygenation index before and after treatment were analyzed. Results Two hours after the treatment, PaCO2did not change remarkably (t=0.86，P>0.05), while PaO2was significantly different (t=4.54，P<0.01). SaO2increased to 90%, FiO2decreased to 15% and oxygenation index increased by 120% (tvalue was 4.33, 3.57 and 5.66, respectively, allP<0.01). After treatment the blood pressure did not change significantly (t=0.79,P>0.05), but pulmonary artery pressure declined by 28% compared with that before treatment (t=7.51,P<0.01). Twenty-four hours after treatment FiO2showed a sustained decline of about 31% compared that 2 h after treatment (t=6.76,P<0.01) and oxygenation index increased by about 83% (t=5.92,P<0.01) with statistically significant differences. After the treatment, 12 cases obtained effect while 1 case did not, with the effective rate of 92.3%. Conclusion The treatment of iNO combining HFOV and oral sildenafil can effectively improve the blood oxygen index of neonates, and can effectually cure PPHN and improve the rescue survival rate of persistent pulmonary hypertension.

newborn; refractory; pulmonary hypertension; high frequency oscillatory ventilation (HFOV); sildenafil; nitric oxide (NO)

2015-06-16

李菊花(1973-)，女，主治医师，硕士研究生，主要从事婴幼儿危重病急救工作。

刘 俐，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.025

R722.1

A

1673-5293(2015)04-0729-03