氟康唑软膏临床疗效验证

王娜 郭晓静 张楠

氟康唑软膏临床疗效验证

王娜 郭晓静 张楠

目的 为临床提供抗菌作用强、抗菌谱广、毒副作用小的治疗浅部真菌感染的新制剂氟康唑软膏。方法 80只豚鼠随机分组, 分别进行毒性、刺激性、过敏性试验, 并用达克宁霜作为对照,对氟康唑软膏进行临床验证。结果 氟康唑软膏在0.06～0.30 mg/ml(r=0.9998)范围内线性良好, 平均回收率为99.6%(RSD=2.88%), 稳定性好, 安全无毒副作用, 对豚鼠的完整皮肤和破损皮肤均无刺激性, 与达克宁相比, 临床疗效极佳。结论 氟康唑软膏是一极具前景的抗真菌药物。

氟康唑软膏；达克宁霜；真菌感染；毒性；临床验证

随着临床医学的迅速发展, 在疾病治疗中广泛应用广谱抗生素, 导致了细菌与真菌间正常菌丛共生关系的破坏。例如, 肿瘤患者应用抗肿瘤药物；自身免疫疾病与脏器移植患者大量使用免疫抑制剂, 使机体对真菌的抵抗力降低；艾滋病流行及一些大型手术开展使机体免疫系统损害；这些都增加了真菌感染机会。近年来真菌感染的发病率日益增加, 病情日趋严重, 甚至威胁着患者的生命。由于大部分药物毒性大、抗真菌谱窄、给药途径限制等原因, 使临床治疗效果差。因此, 临床上要求有更新、更好、更有效的抗真菌药物投入使用。氟康唑作为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物, 其临床应用所取得的佳绩为众人瞩目［1］。

1 材料与方法

1.1 对照品贮备液 称取在105℃干燥3 h至恒重的氟康唑对照品250 mg, 置于25 ml量瓶中, 加甲醇溶解, 稀释至刻度,摇匀, 制成每毫升含氟康唑10 mg的对照品贮备液。

1.2 对照液 量取对照品贮备液1 ml, 置于50 ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度, 摇匀, 制成每毫升含氟康唑0.2 mg的对照液。

1.3 供试液 称取本品适量(约1 g), 置小烧杯中, 加甲醇60 ml, 80℃水浴加热, 振摇2 min, 使其溶解, 倒入100 ml量瓶中, 用适量甲醇冲洗小烧杯3次, 倒入100 ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度, 置冰水浴冷却2 h以上, 取出迅速用滤纸滤过, 再用0.45 mm滤膜滤过, 取续滤液作供试液。

1.4 局部急性毒性试验 取豚鼠80只, 随机分为八组, 分成高、中、低剂量组(剂距为0.75)和赋形剂组, 每组再分为完整皮肤组和破损皮肤组, 皮肤给药3次, 观察动物全身及皮肤中毒情况。

1.5 皮肤刺激试验 豚鼠40只, 随机分为四组, 即单次用药完整皮肤组和破损皮肤组, 多次用药完整皮肤组和破损皮肤组。每组动物均是左侧脱毛区均匀涂氟康唑软膏1 g, 右侧脱毛区均匀涂赋形剂1 g做为对照。给药后观察涂药部位有无红斑、水肿等情况出现［2］。

1.6 皮肤过敏试验 取豚鼠30只, 随机分为三组, 即氟康唑软膏组、赋形剂组和2, 4-二硝基氯代苯阳性对照组。各组分别进行致敏接触, 然后经激发性接触, 观察皮肤的过敏反应情况并计算反应平均值。

1.7 临床验证 经河南省卫生厅批准, 在河南省人民医院、河南医科大学第一附属医院、郑州铁路中心医院进行临床验证。对氟康唑软膏的临床疗效及不良反应进行评价。通过氟康唑软膏与达克宁霜的疗效对比进行临床验证［3,4］。

1.8 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料用率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 精密度试验 取对照溶液, 用高效液相色谱法重复测吸收度6次, RSD为0.19%, 表明精密度良好。

2.2 稳定性试验 氟康唑软膏分别放在强光、高温、低温、高湿和暴露空气中的环境条件下进行稳定性考察, 分别在第0、1、3、5、10天取样检测, 各项考察指标均符合规定, 稳定性好。

2.3 加样回收率试验 取供试液和对照液, 用高效液相色谱法在261 nm波长处分别测定吸收度, 以外标法计算含量。结果回收率为99.6%, RSD为1.54%。

2.4 局部急性毒性试验 最大给药剂量为391.4 mg/kg, 是临床给药剂量的76倍以上时, 未见动物死亡及其他中毒反应和异常情况。

2.5 皮肤刺激试验 氟康唑软膏单次与多次用药对豚鼠的完整及破损皮肤均未见有红斑、水肿出现, 亦无出血点、色素沉着、皮肤粗糙等变化。

2.6 皮肤过敏试验 氟康唑软膏对豚鼠皮肤的过敏率为0,亦未观察到哮喘、抽搐等全身过敏反应［5］。

2.7 临床验证 经Ridit分析, 氟康唑软膏治疗手足癣的有效率为86.7%, 明显高于达克宁霜的有效率70.0%(μ=1.968, P＜0.05); 氟康唑软膏治疗体股癣的有效率为95.0%, 明显高于达克宁霜的有效率90.0%(μ=1.972, P＜0.05); 氟康唑软膏和达克宁霜治疗花斑癣和念珠菌性包皮龟头炎的有效率均为100.0%, 两药差异无统计学意义(P＞0.05); 氟康唑软膏治疗念珠菌性阴道炎的有效率为100.0%, 与达克宁霜的有效率90.0%相比差异无统计学意义(P＞0.05); 用氟康唑软膏治疗耳部真菌感染2周的有效率为90.0%。总之, 在常见浅表真菌感染的临床验证中, 用氟康唑软膏治疗110例, 有效率为92.7%, 明显高于达克宁霜治疗80例的有效率82.5%(P＜0.05)。

用氟康唑软膏治疗过程中有1例念珠菌性包皮龟头炎患者用药当天出现局部灼热感, 约1h后消失, 继续用药后逐渐耐受并完成治疗。其余未观察到局部不良反应。不良反应发生率为1.0%, 结果显示氟康唑软膏治疗110例基本具有良好的耐受性。达克宁霜治疗80例过程中有1例花斑癣和1例念珠菌性包皮龟头炎患者用药后20 min左右出现局部轻微刺疼、灼热, 约30 min后消失, 继续用药2 d后该刺激作用消失并完成治疗。未见其他局部不良反应。不良反应发生率为2.5%, 结果显示达克宁软膏治疗本组疾病也具有很好的耐受性。两种药物的不良反应发生情况经统计学检验差异无统计学意义(P＞0.05)。用氟康唑软膏治疗110例, 达克宁霜治疗80例, 在用药前后进行血常规、尿常规及肝功能、肾功能检查, 均未发现异常。

3 小结

本文经毒性、刺激性、过敏性试验以及临床验证, 均证明了开发氟康唑软膏治疗浅表真菌病局部用药剂型更有利于临床治疗。开发氟康唑的外用剂型, 不仅增加了治疗浅表真菌病药品的新品种, 还能提高生物利用度, 增加疗效, 减少给药剂量和口服引起的不良反应, 更有利于临床使用, 是一极具前景的抗真菌药物。

［1］ 万昆, 张奕奕, 周成合.抗真菌药物氟康唑研究新进展.中国抗生素杂志, 2012, 37(1):8-15.

［2］ 郝智慧, 张瑞丽, 刘元元.复方氟康唑软膏对家兔皮肤的刺激性观察.中国兽药杂志, 2012, 46(8):17-19.

［3］ 徐宏彬, 李玲.伊曲康唑与氟康唑口服治疗念珠菌性阴道炎成本-效果分析.中国医院药学杂志, 2008, 28(24):2140-2141.

［4］ 郑欣, 蔣婧.伊曲康唑与氟康唑治疗念珠菌性阴道炎的临床对照观察.中国真菌学杂志, 2009, 4(1):53-54.

［5］ 张瑞丽, 郝智慧, 侯加法.复方氟康唑软膏临床药效试验.动物医学进展, 2012, 33(6):150-155.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.14.192

2015-03-06］

450007 郑州大学附属郑州中心医院(王娜)；郑州大学药学院(郭晓静 张楠)