中药复方药物代谢动力学研究进展※

● 李雪溦 张红阳 朱继孝



中药复方药物代谢动力学研究进展※

● 李雪溦 张红阳 朱继孝▲

中药复方成分较为复杂，作用靶点较多，其药代动力学研究与仅关注单一成分的经典药代动力学研究具有较大的差异。近年来，国内外中药现代化的进程加快，中药复方药代动力学的研究也越来越多，其在体内吸收、分布、代谢、排泄及作用机制日益明确。通过查阅相关研究文献，综述了中药复方药代动力学近年来的研究现况和前沿进展，对其中新思路、新方法进行总结。

中药复方 药代动力学 研究进展

中药复方药代动力学是在中医药理论的指导下，借助动力学原理，研究复方中有效成分在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律以及体内时量-时效关系，并用数学模型和药代动力学参数进行定量描述的一门边缘学科[1]。在中医理论的整体观念指导下，中药复方药物能体现中药配伍的整体性，发挥其综合性作用。但中药复方是由多种成分组成的复杂系统，有效成分不明确并且难以检测，还具有多靶点、多效应的特点，因此，单一成分的药代动力学参数难以完全反映中药复方药物在体内的作用规律，中药复方药代动力学的研究受到一定限制。进行中药复方药代动力学的研究，对实现中医药现代化并走向国际市场具有重要意义。本文就近年来中药复方药代动力学的研究进展进行综述。

1 中药复方药代动力学研究的特点

1.1 整体观思想 中药复方成分复杂，其药效是由多种化学成分相互作用产生的，对机体产生的毒理作用也十分复杂。中药复方“七情和合”、“君臣佐使”的配伍理论，“十八反”、“十九畏”的药性理论以及辨证论治原则，体现了中药复方的整体观思想，是中医用药的精髓。整体观是中药复方药代动力学研究的一大特点和应遵循的指导思想，单独用一个或几个指标成分来研究中药复方药代动力学是不能解决问题的。近年来，国内采用毒理、药理效应法研究中药药代动力学正体现了这种整体观。潘伟等[2]以毒理效应法和药理效应法分别测定麻黄汤的体内过程，毒理效应法以小鼠死亡率为指标，药理效应法以解热效应为指标，分别测定其表观药代动力学参数，结果表明毒理效应法测得麻黄汤体内呈二室开放模型，药理效应法测得麻黄汤体内呈一室模型，体现了中药复方的整体思想。

1.2 科学性 随着现代仪器及分析技术的迅猛发展，中药复方药代动力学研究在中医基础理论指导之下，依靠现代分析技术对中药复方体内成分进行分析研究，科学地揭示了中医药治疗疾病的本质，也充分体现了中药复方药代动力学的科学性。如黄开福等[3]建立大鼠灌胃给予四物汤后测定大鼠血浆中梓醇、藁本内酯、阿魏酸、芍药苷和川芎嗪的LC-MS/MS方法，结果显示该方法专属性强、灵敏度高和重复性好，适用于这5种成分在体内的研究。

1.3 难点和热点 首先，单味中药即可视为一个小复方，若干味中药组成的复方可视为一个复杂的系统、成分众多，不同种类的成分可能对应不同的药理效应，且成分之间存在复杂的交互作用。因此，选择何种成分或药理效应为指标才能代表整方就显得尤为关键。其次，复方中药间的相互作用如七情(相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反)、方药中的君臣佐使关系、组方配伍的多因素性可影响中药化学成分在体内的药代动力学。再次，存在多峰现象(即血药浓度-时间曲线图上出现两个或多个血药浓度峰)，单体药物多峰现象的出现可能是因为肠肝循环，多部位吸收，或其他再循环过程如胃肠循环、肠肠循环等[4]。

中药复方化学成分的复杂性和多样性、中药配伍的变异性和机体状态的不可预测性，给中药复方药代动力学研究带来许多问题，但是现代分析技术和仪器的发展为认识中药体内过程提供了有力武器，成为复方中药的药代动力学研究的热点。

2 中药复方药代动力学的研究思路

由于中药复方成分复杂，相互干扰大，有效物质不明确，进入体内后药物成分经过吸收、代谢可能发生生物转化，而不以原有形式存在，是一个动态的过程。近年来，研究学者提出了一些新理论和方法，主要有证治药代动力学、中药血清药理学、中药胃肠药代动力学、中药指纹图谱药代动力学和药代动力学与药效动力学(PK-PD)结合模型等。

2.1 证治药代动力学 证治药代动力学包括辨证药代动力学和复方药代动力学。辨证药代动力学是指同一药物在不同证型的动物模型或人体内的药代动力学参数有显著差异，这种差异明显影响药物疗效和毒性，经辨证用药后，这种差异可消失或减轻。而复方药代动力学认为中药复方的君臣佐使可影响药物成分在体内的药代动力学参数，并与药物的疗效和毒副作用密切相关。李炜[5]探讨了香附四物汤对妇科气滞血瘀证原发性痛经大鼠药代动力学的影响，其研究结果为证明该假说提供了依据。韩静文[6]探讨了栀子柏皮汤不同配伍对栀子苷体内药代动力学的影响，其结果表明栀子柏皮汤药材间相互作用有助于促进栀子苷吸收，从而提高药物生物利用度。

2.2 中药血清药理学 中药血清药理学主要是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液、分离血清，用含有药物成分的血清进行体外实验的一种半体内实验方法。赵长江等[7]利用中药血清药理学研究清肺口服液抗呼吸道合胞病毒(RSV)感染，观察清肺口服液及不同给药方式对RSV的拮抗作用，结果显示清肺口服液可以通过不同环节拮抗RSV病毒，是治疗RSV感染的有效复方制剂。王喜军等[8]通过研究六味地黄丸血中移行成分对氢化可的松致大鼠肾虚动物模型的保护作用，初步确定所分离得到的六味地黄丸的血中移行成分是六味地黄丸补肾的药效物质基础，其中以莫诺苷、獐牙菜苦素和马钱子苷的作用最为明显，是补肾的核心成分。陈一江等[9]应用温心汤药物血清干预离体蛙心模型，观察温心汤药物血清对离体蛙心收缩活动的影响，结果显示药物浓度与心率呈极显著量效关系，药物浓度与平均肌张力呈极显著量效关系。

2.3 中药胃肠药代动力学 中药胃肠药代动力学是考量胃肠道环境中多种因素对中药复方有效成分溶出和吸收的影响，揭示各有效成分之间相互作用的规律，阐明有效成分在胃肠内的药代动力学的变化。韩丽等[10]研究了白芍总苷在大鼠体内胃、肠道吸收的动力学特征，结果表明白芍总苷在胃内吸收可能为被动扩散机制，十二指肠可能为白芍总苷在肠段内吸收主要部位。李圆圆[11]探讨穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在大鼠胃肠吸收动力学特征，结果表明穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在胃部均有一定的吸收；其在小肠的吸收不是简单的被动扩散，而可能是以主动转运或促进扩散的方式被吸收；穿心莲内酯在pH为6.38时吸收最好，而PH对脱水穿心莲内酯的吸收没有影响；穿心莲内酯在不同肠段的吸收为：十二指肠>空肠>回肠>结肠，脱水穿心莲内酯为：回肠>空肠>结肠>十二指肠。

2.4 中药指纹图谱药代动力学 指纹图谱是先在体外利用液相色谱等方法测定建立血浆中药物的指纹图谱，作为质控标准，其主要峰面积与药效相关，然后通过探讨药物被实验动物或人体吸收入血后的相应指纹图谱的变化得到药代动力学参数。血清指纹图谱对阐明复方的药代动力学特性、药理活性及作用机制有重要意义。如曾俊芬等[12]采用HPLC法监测兔口服生化汤后体内阿魏酸的含量变化，进行药代动力学参数研究，结果显示体内阿魏酸的分布代谢呈二室模型，不同时间的血清指纹图谱与空白血清指纹图谱有显著不同，这对阐明生化汤的药代动力学特性、药理活性及作用机制提供了重要依据。王喜军等[13]利用RP-HPLC建立六味地黄丸及其类方给药后的大鼠血清色谱指纹图，结果六味地黄丸及类方出现了14个共有血中移行成分；此外，知柏地黄丸产生了5个血中移行成分，桂附地黄丸产生了2个特有血中移行成分。

2.5 药代动力学与药效动力学(PK-PD)结合模型 目前PK-PD模型主要有以下几种：(1)对数线性模型；(2)S型最大效应模型；(3)Sheiner效应模型；(4)Paalzow效应模型；(5)多重受体反应理论。PK-PD模型将时间、浓度和效应结合起来，更加准确地评价药物在体内的动力学过程和产生药理效应的动态变化，已逐渐成为中药药代动力学研究的热点方法。彭珑[14]研究了以清开灵注射液中黄荟苷和栀子苷在酵母致热大氛体内的血药浓度为药代动力学指标，以发热大鼠体温下降值为药效指标，以WmNonlin软件建立清开灵注射液的PK-PD结合模型，以阐明其解热效应随血药浓度及时间变化的规律，求得其药效动力学参数，结果表明黄荟苷和梳子苷均以有时间滞后的二房室模型拟合最优。Chen YC等[15]成功地构建基于神经网络的PK-PD结合模型，较好地评价丹参的主要活性成分丹参素对心血管活性的贡献率。严龙[16]建立中药仙茅在大鼠体内的PK-PD结合模型，研究仙茅水提物血药浓度与游泳耐力之间的关系，结果表明中药仙茅主要成分苔黑酚葡萄糖苷在大鼠体内的药代动力学模型符合一房室模型，仙茅PK-PD模型为促进型S型最大效应模型。李红[17]从药效学数据比较不同致炎时间对大黄水煎液、大黄酸解热及降低血浆NO作用的差异，从药代动力学数据考察致炎物LPS及其致炎时间对大黄在大鼠体内代谢动力学的影响，采用Kinetica软件分别对药物治疗组中大黄酸血浆药物浓度与体温及血浆NO的降低值进行PK-PD模型的拟合，结果表明PK-PD模型以效应室联接的无滞后时间二房室Sigmod Emax模型拟合最佳。刘史佳等[18]运用PK-PD模型观察血清样本及雷公藤治疗类风湿关节炎(RA)的抗炎作用，并分别对浓度-时间、效应-时间曲线进行相关分析，研究表明炎症因子与雷公藤的血药浓度存在一定的相关性。

3 中药复方药代动力学的研究方法

3.1 血药浓度法 主要适用于有效成分明确的中药。将结构已知的有效成分作为观测指标，测定该成分在血液或其他生物组织中的浓度随时间变化过程，计算药代动力学参数。通常使用高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)、气相色谱法(GC)、气相色谱-质谱联用法(GC-MS)、高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)、液相色谱-质谱联用法(LC-MS)、液相色谱-质谱/质谱联用法(LC-MS-MS)。如李胜男等[19]应用HPLC-UV法测定大鼠血清中柴胡皂苷C浓度，研究了其在体内的药代动力学行为，结果显示大鼠血清中柴胡皂苷C在58.4～7300mg·L-1浓度范围内线性关系良好，该成分的最低检测浓度(S/N=3)14.6mg·L-1，平均回收率在85%以上，日内、日间精密度及稳定性的RSD<8%。陈月凤等[20]建立HPLC法测定大鼠灌胃给予葛根芩连微丸后血浆中葛根素、黄芩苷和小檗碱含量，测定单次给药后血药浓度的经时变化。结果表明线性关系良好，各成分的低、中、高质量浓度溶液的日内和日间精密度、回收率良好，可作为葛根芩连微丸血中葛根素、黄芩苷和小檗碱血药浓度同时测定的定量分析方法。Qingdan Xue等[21]建立了同时测定大鼠血浆中3种人参皂苷Rg1，Rb，Re1的HPLC法，结果显示人参皂苷3个质控浓度的样品在24小时内3次冻融循环后均稳定，日内、日间精密度良好，平均回收率较好，该方法能够成功地应用于大鼠血浆中参麦注射液3种人参皂苷成分的药代动力学研究。此外，研究者运用血药浓度法对红景天苷[22]、麻黄碱、伪麻黄碱[23]、穿心莲内酯[24]、毛柳苷[25]、黄芩素及其代谢产物[26]、滋肾丸中多种成分[27]、泻心汤中多种成分[28]、钩藤碱[29]、补骨脂苷、异补骨脂苦、补骨脂素、异补骨脂素[30]、东萸菩亭、补骨脂素、佛手相内酯、花椒毒素、二氢山序醇乙酸酯、白茅苷、蛇床子素、异欧前胡素[31]、六种环稀酸蔽苷类[32]、五味子乙素[33]等多种成分在动物血浆中的药代动力学及在组织中的分布进行研究，结果都显示该方法专属性强、灵敏度高和重复性好。

随着现代仪器及分析技术的飞速发展，生物样品检测的灵敏度和专属性得到了极大提高，使血药浓度法在中药复方药代动力学研究中占主导地位。但此法也存在一定缺陷，由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性，单用一个或几个指标成分测出的药代动力学参数与复方实际的药代动力学过程可能存在一定的偏差。

3.2 生物效应法 生物效应法是研究中药复方药代动力学的常用方法，体现了中药复方的整体观思想，符合中医基础理论，就临床意义而言，其对评价中药复方制剂的内在质量和指导临床用药更具有现实意义。针对成分尚不明确的中药复方，主要以生物效应法为研究手段，主要有药理效应法、药物累积法、微生物指标法。

3.2.1 药理效应法 此法是以用药后的药理效应为指标测定药代动力学参数。应先选择适当的药理效应作为观测指标，建立剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线，并据此得出药代参数[34]。杜婷等[35]采用结扎冠状动脉法复制大鼠心源性休克模型，以血压值作为效应指标，研究了参附注射液在体内的药代动力学过程，结果显示该注射液在大鼠体内呈一室模型特征。肇丽梅等[36]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果显示黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量在小鼠体内呈一室开放模型。

该法虽具有极大的发展前景，但因中药复方成分复杂，能发挥多方面作用，仅一种作用并不能代表中药复方整体的药代动力学特征，且由于生物的差异性以及所选药效指标的不同，所测得的药代动力学参数差异较大。

3.2.2 药物累积法 此法是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相关结合起来，按不同时间间隔对多组动物重复给药，求出不同时间点生存百分率的动态变化，以此计算药代动力学参数。田海军等[37]用此法研究中药复方提取液在鲫鱼体内的药物代谢动力学，结果表明该复方提取液在鲫鱼体内代谢较快，药物的生物利用度高。肖凤霞等[38]采用此法研究四逆注射剂在大鼠体内的药物动力学过程，结果表明在不同间隔时间累积给药后，动物的死亡率不同，反映出不同大小的毒性效应。周昆等[39]用多次给药的小鼠半数致死量法，测定了香加皮配方颗粒在体内的残存量和表观毒代动力学参数，结果发现香加皮配方颗粒体内残存量并不是随着时间而一直降低，在6，12h出现了两个高峰点，其后呈一级动力学消除，12h以后消除相的消除半衰期t1/2=7.55h，消除速度常数K=0.0918/h；可知香加皮配方颗粒的毒性成分代谢过程复杂，可能存在肠肝循环或毒性代谢产物生成。

此法观察指标明确，实验操作简便，但也存在一定局限性。以动物死亡率为指标，体内药代动力学过程不一定与药效平行，给药剂量、给药途径及观察指标都不完全同于临床给药。此法比较适用于毒性较大的中药及其复方药物或者是药理效应和毒理效应是同一组分的中药的药代动力学研究。

3.2.3 微生物指标法 此法又称为琼脂扩散法，可用于有抗菌活性的中药复方，根据抗菌药在含有试验菌株的琼脂平板中扩散，产生抑菌环，在一定浓度范围内，其抑菌环直径大小与浓度对数呈线性关系，测定生物样品的浓度，并计算药代动力学参数。如潘嘉等[40]以抑菌效应为指标，测定川芎挥发油药代动力学参数，结果表明药代动力学过程符合一室开放模型。

此法操作简单易行、指标明确、重复性好，但特异性不高，如存在抗菌活性的代谢物、机体内外抗菌效应作用机制的差异、细菌选择的得当与否等在一定程度上会影响药代动力学参数的准确性。另外，中药复方干扰因素较多，体内有效成分浓度很难达到抑菌浓度，并且容易产生交叉感染，故此法在中药复方药代动力学研究中应用不多。

4 小结

近年来关于中药复方药代动力学的研究有了一些进展，这些进展主要是新方法和新技术的应用，由于中药复方有效成分复杂、量甚微，多数研究停留在体内原型效应成分的检测与动力学分析上，准确地评价复方的药代动力学特征还存在一定的难点。在今后的研究中应建立适合的方法，更好地预测药物在体内的疗效；应注重采用新技术、新方法，获得更多的化学信息；应融合药物分析、血清药物化学、血清药理学等学科，对中药复方的代谢过程及作用机制进行探索，以寻求更好的复方药代动力学研究途径。

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▲通讯作者 朱继孝，男，副教授，理学博士。主要从事中药成分与作用机理研究工作。E-mail: zhujx81@sina.com