替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床应用与评价

刘亚红 ，卢海波 ，宋 航

（1.中国人民解放军第四五二医院，四川 成都 610021； 2.中国人民解放军第三二四医院，重庆 400020）

替格瑞洛（ticagrelor）是阿斯利康（AstraZeneca）公司开发用于治疗急性冠脉综合征（ACS）的新药，商品名倍林达（Brilinmd），2011年7月被美国食品药物管理局(FDA)批准上市，中国于2012～2014年试用于临床。笔者将临床观察及网络检索的替格瑞洛治疗ACS且资料完整的病例共300例，作一综合分析。

1 主要作用及临床适应证

替格瑞洛是第1种可逆性结合的二磷酸腺苷受体拮抗剂，能选择性地抑制P2Y12。因其本身为活性形态，无需经过肝脏生物转化作用，故抗血小板作用起效快，疗效稳定；由于与P2Y12为可逆性结合，从而降低了出血风险。2009年血小板抑制和患者后果结局（PLATO）的研究结果显示，替格瑞洛在临床试验中达到了主要疗效终点，降低了心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和脑卒中）的发生率[1]。目前，国内其主要用于治疗急性冠脉综合征（ACS），包括不稳定型心绞痛，非ST段抬高心肌梗死或 ST段抬高心肌梗死患者；接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，以降低血栓性心血管事件的发生率[2－5]。

2 用法用量

成人口服起始剂量为180 mg（2片），此后每次90 mg（1片），每日2次。除非有明显禁忌，本品应与阿司匹林联合用药，有适应证者通常服用阿司匹林维持剂量每日100 mg[6]。

3 临床疗效

ACS是临床心血管危重病，也是目前患者主要死亡原因之一。多国多中心的全球急性冠脉事件注册研究（GRACE）表明，ACS患者1年后死亡率15%，3年后升高至25%，4年后可达39%[2]。抗血小板治疗是ACS的最主要防治措施[3～5]。氯吡格雷与阿司匹林联合在 ACS抗血小板治疗方案中为常用药物[7～10]。但由于CYP2C19基因多态性问题，在临床可能导致某些患者存在氯吡格雷抵抗或低反应，影响治疗效果，且东亚人群发生率还高于西方人群。氯吡格雷是一种前体药物，须经过细胞色素P450同工酶的生物转化后具有抗血板活性，且与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12的结合不可逆，故具有作用延时、不同个体治疗效果差异大、易发生药物间相互作用、出血风险增加等缺点[7，10－13]。与氯吡格雷比较，ACS患者经替格瑞洛治疗12个月后，其心血管死亡、心肌梗死及脑卒中的复合终点相对风险进一步降低16%，心血管死亡相对风险进一步降低21%[1，6]。替格瑞洛因直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活，具有更快、更强、更一致的抑制血小板聚集作用，可显著降低心血管死亡率。在笔者临床观察和网络检索的替格瑞洛治疗ACS且资料完整的病例300例中，总有效率在80%以上。

4 禁忌证与注意事项

禁忌证：替格瑞洛禁用于活动性病理性出血患者，有颅内出血病史者，中重度肝脏损害患者。

注意事项：应注意衡量替格瑞洛所致已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益的平衡；对于择期手术，如果抗血小板药物治疗为非必须者，应在术前7 d停止使用替格瑞洛；有出血患者，处于心动过缓事件危险中的患者，有哮喘和慢性阻塞性肺疾病、慢性肾衰竭等患者应慎用；不建议尿酸性肾病患者使用；ACS患者用药可有头晕，意识模糊症状，在驾驶或操作机械时应特别小心。

5 不良反应

最常见的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血。杨玉辉等[6]临床观察服用替格瑞洛的96例患者中，1例急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后第2天死亡；其余在随访期内无心肌梗死发生；有2例发生呼吸困难，其中1例于服药第8天出现呼吸困难，为一过性，另1例于服药26 d出现呼吸困难，排除心功能不全及呼吸系统疾病；出血及轻微出血均略多于氯吡格雷，但单项差异无统计学意义。文献检索中的不良反应尚有胃肠道出血、皮下和真皮出血、瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道出血、操作后出血，罕见不良反应有高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、腹膜后出血、便秘、关节瘀血、血肌酸升高、伤口出血等，但总不良反应发生率低于10%，多为一过性或可控性[13，16－20]。

6 药物相互作用

替格瑞洛应避免与CYP3A强效抑制剂和CYP3强效诱导剂联合使用。与阿司匹林(超过100 mg/d)合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。与已知可诱导心动过缓、可改变止血的药物联合使用时，应慎重。慎与选择性5－羟色胺再摄入抑制剂(SSRI)合用。孕妇慎用或权衡利弊。

7 小结

ACS是一种常见的严重的心血管疾病，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种严重类型，常见于老年男性及绝经后女性，吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史者。ACS患者临床表现多有发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心衰甚至猝死。如及时正确救治，则可大大降低病死率和减少并发症，改善患者预后和生存质量。

替格瑞洛商品名倍林达，曾用名“替卡格雷”。替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（如氯吡格雷）是两种不同的化学分类药物，是新型环戊基唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药，分子式为C23H28F2N6O4S，相对分子质量522.57[15]。替格瑞洛为非前体药物，不需经肝脏生物转化，仅通过将相应受体锁定在非活化状态，并抑制受体结构变化；不需要生物转化或代谢活化即可直接作用于P2Y12受体，避免了肝细胞色素P450途径对抗血小板的影响，起效快，服药1～3 h达最大血药浓度和最大抗血小板作用，排泄也比氯吡格雷快。但这种药效学特征也可能增加患者出现急性心血管事件的风险，如支架内血栓形成，尤其对于植入药物洗脱支架而不遵医嘱服药的患者[16－18]。目前，对于非ST段抬高型ACS患者，欧洲指南建议尽快联合应用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛应当优先于氯吡格雷。同样，2012年ECS的ST段抬高型ACS指南建议，对于ST段抬高型心肌梗死行PCI的患者，也应优先选择替格瑞洛。笔者收集的300例患者中，其疗效和安全性与文献检索的10 000例患者疗效和安全性评价基本一致。全球至少有83个国家批准替格瑞洛用于临床，其中29个国家将其纳入医保目录，有7个国家待批准使用。国家食品药品监督管理总局(SFDA)于2012年11月29日批准其进口上市[18]。按照不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与指南判断[14]，替格瑞洛治疗ACS的早期疗效可靠，相对比氯吡格雷安全[6，13－14]，但其远期疗效仍有待进一步观察。此外，由于药价高昂，目前仍只能在有经济承受能力的患者中使用[16－20]。

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