常用治疗类风湿性关节炎药物不良反应的研究进展

池里群 ，于景娴，高文远(.北京市海淀区妇幼保健院药剂科，北京 00080;2.天津大学药物科学与技术学院，天津 300072)

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种全身性自身免疫性疾病，临床上以慢性、对称性、周围性多关节炎性病变为主要特征，患者可表现为受累关节疼痛、肿胀以及功能下降［1］。本病好发于中年女性，儿童和老年人也有发病。目前，治疗类风湿性关节炎的药物包括非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAID)、慢作用抗风湿药物(slow acting anti rheumatic drugs，SAARD)、糖皮质激素、生物制剂、中药及中药制剂。目前，各类新药研发迅速，疗效显著，不良反应少，但随着用药时间的不断延长，临床出现了许多新的不良反应的报道。为全面了解各类品种的不良反应情况，本综述对各类类风湿性关节炎治疗药物的不良反应研究进展进行总结，现报告如下。

1 NSAID

NSAID 也称作一线抗风湿药，主要是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素、前列腺素和血栓素A2，减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成，而发挥抗炎、止痛、消肿等作用。NSAID 主要包括:阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。NSAID 的常见不良反应为胃肠道反应，患者不良反应发生的程度轻重不等。此外，极少数患者可出现过敏反应如皮疹、哮喘等［2］。NSAID 是治疗RA 疾病的一线用药，具有止痛和抗炎的特性，可减轻关节疼痛和肿胀，但不能改变疾病进程或阻止关节破坏，因此不能单独应用。此类药一般数日内即可起效，又称快作用药，但长期用药，患者发生不良反应的几率会显著增加，因此应避免长期用药，且应严格控制剂量，使疗效/剂量最大化。

2 SAARD

SAARD 包括改善病情抗风湿药和免疫抑制剂，该类药物可以延缓或阻止RA 关节和软骨的损害。现最为常用的为甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、来氟米特、柳氮磺吡啶(salicyl azo sulfa pyridine，SASP)、金制剂、青霉胺等。

2.1 MTX

MTX 是一种细胞毒药物，广泛用于抗肿瘤治疗。从20 世纪50 年代开始，MTX 被试用于治疗RA 并取得良好疗效。目前，MTX 已成为治疗RA 的首选药，其不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、厌食等消化道症状，部分患者可见脱发、口腔溃疡，并可伴有白细胞计数降低和肝功能损害、肺炎等［3］。

2.2 来氟米特

来氟米特是一种新型免疫抑制剂，具有抗增值活性，疗效与MTX 相似，耐受性优于MTX。美国食品及药物管理局于1998 年批准该药用于治疗RA，中国国家食品药品监督管理局于1999 年批准在中国上市。来氟米特为一种前体药，通过影响免疫细胞脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸的合成，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。本药对淋巴细胞的增殖影响较大，但对白细胞及血小板计数影响较小。来氟米特的常见不良反应是消化系统和皮肤系统的反应，占总发生率的73.3%，主要表现为腹痛、腹泻，恶心、呕吐，皮肤瘙痒等。其他不良反应包括一过性转氨酶升高和白细胞计数降低，大部分患者在用药过程中可恢复正常，部分患者在疗程结束后恢复［4］。自2004 年有报道称，日本16 名接受来氟米特治疗的类风湿患者中5 名死亡，来氟米特的肺部毒性一直引起人们的关注。文献报道表明，接受来氟米特治疗的类风湿患者出现了间质性肺炎、肺纤维化［5-6］。虽然来氟米特的应用与间质性肺炎发生的确切相关性尚不明确，但有慢性肺部疾病史、已患有间质性肺炎或之前曾使用过MTX 的患者，应用来氟米特后出现间质性肺炎的几率增高，而无上述危险因素的患者出现间质性肺炎的几率并不会升高［7-8］。故已有间质性肺病或肺纤维化病史及呼吸器官疾病的患者不应服用本品;患者在应用来氟米特的过程中，也应关注呼吸系统症状，如有无气促、咳嗽、发热等症状，以及时发现肺部病变。

2.3 SASP

SASP 是磺胺吡啶与5-氨基水杨酸的偶氮络合物，最早于40 年代被试用于RA 的治疗。约30%患者口服柳氮磺吡啶后会出现不同程度的不良反应，常见不良反应为恶心、呕吐、皮疹、食欲不振或头痛等，严重是可出现肝炎、中性粒细胞计数降低或缺乏、血小板计数降低及再生障碍性贫血、大疱性表皮松解性药疹。另外，该药还可致狼疮样综合征及精子数降低，但停药后可恢复正常。虽然患者发生严重不良反应的几率较小，但危害较大，因此临床应用本药时需谨慎，对磺胺类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女及2 岁以下小儿禁用［9］。

3 糖皮质激素

糖皮质激素是RA 治疗中的“双刃剑”，其既可迅速缓解关节肿痛等症状，又可能引起明显的不良反应。临床作为药物使用的糖皮质激素主要包括氢化可的松、泼尼松、地塞米松等。糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现典型的肾上腺皮质功能亢进综合征(又称柯兴综合征)。患者出现此类反应，一般不需特殊治疗，停药后可自行消退，但肌无力恢复慢且不完全。在糖皮质激素不良反应中，关于骨质疏松及骨折、眼部症状白内障、青光眼等的报道最多，一般和剂量、疗程有关。

4 生物制剂

与传统的以非甾体抗炎药加改善风湿病情药治疗RA 的效果相比，生物制剂的出现给患者带来了福音［10］。生物制剂主要包括肿瘤坏死因子抑制剂(如依那昔普、英利昔单抗和阿达木单抗)、白细胞介素-21 受体拮抗剂(IL21Ra)、白细胞介素-1(IL-1)为靶向的生物制剂等。此类药物不良反应少，报道较多的为继发感染，包括结核杆菌感染、真菌感染、机会感染和细菌感染等。IL-1 受体拮抗剂亦可增加机会感染的危险，有严重感染或倾向的患者慎用［11-12］。相关研究结果表明，IL-1 受体拮抗剂也有出现肿瘤、充血性心力衰竭、系统性红斑狼疮样综合征及注射部位出现红肿、瘙痒和皮疹等不良反应的可能［13-14］。IL21Ra 常见的不良反应为注射部位反应，严重的不良反应主要为严重感染和中性粒细胞计数降低。

5 常用中药及其有效成分

近年来，中药治疗RA 已成为研究热点。大量的药理学研究结果表明，一些中药如雷公藤、川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、马钱子、寻骨风、广防已、马兜铃、关木通、青木香、朱砂莲、细辛、天仙藤、青蒿、独活、桑寄生、淫羊藿等成分多样，药理活性广泛，具有抗RA 作用。

5.1 苷类

雷公藤是治疗RA 的首选单味中药，其能显著下调外周血单个核细胞的增殖活性、能明显抑制白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子的分泌、抑制T 淋巴细胞增殖活性，对炎症具有明显的抑制作用［15］。但关于雷公藤毒性作用和不良反应的报道也屡见不鲜。其中，消化系统不良反应的发生率较高，患者常表现为恶心、呕吐、腹泻、纳差、腹胀，与剂量有直接相关性［16］。生殖系统的不良反应是雷公藤临床不良反应事件中最为严重的，女性患者主要表现为月经减少、闭经、卵巢早衰，男性患者主要表现为精子活力降低、数目减少、性欲减退。长时间应用会导致男性不育、女性闭经。血液系统的不良反应主要表现为白细胞计数、红细胞计数、血小板计数和全血细胞计数降低，偶见弥漫性血管内凝血和再生障碍性贫血，以粒细胞计数降低最为常见。其他系统的不良反应如胸闷、心悸、少尿、无尿、头晕、麻痹和抽搐等也均有报道，故临床应用雷公藤时应密切关注其各系统的不良反应，从小剂量开始，并定期检查肝、肾功能，及时加用相应的解救药物如保肝药，以降低不良反应的发生率［17-20］。

5.2 生物碱类

含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等，镇痛效果的有效成分为乌头碱类生物碱。试验结果表明［21］，乌头碱类生物碱可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎等炎症疾病，并具有很好的镇痛效果。青风藤为防己科植物青藤或毛青藤等的藤茎，青藤碱为其主要有效成分，具有免疫抑制、抗炎、镇痛等多种药理作用，现已有正清风痛宁缓释片、盐酸青藤碱注射液等制剂应用于临床并取得较好疗效［22］。另有含马钱子碱的马钱子以及龙胆碱的秦艽等都是常用的治疗RA 的药物，研究结果证明疗效显著［23-24］。但生物碱在植物体内分布不均匀，往往集中于某一器官或器官的某一部分中。相关报道表明，生物碱中乌头碱最易发生不良反应，患者一般会出现口、舌辛辣麻木感，继则全身发麻，甚或有恶心、呕吐、心悸、胸闷、抽搐等反应，严重者可出现心律失常［25］。青藤碱生物半衰期较短［26］，治疗周期长、用药剂量偏大时可致皮疹、胃肠道等不良反应，因此改变青藤碱原料的刺激性和不稳定性，采用适宜的剂型十分必要。目前，已有研究将青藤碱微囊化做成缓释制剂。马钱子碱是从马钱子及相关植物中提取的剧毒物质，又称番木鳖碱，毒性极强，应用时需谨慎。马钱子碱可破坏中枢神经，最终会导致肌肉萎缩，因此建议按照药典的规定严格控制患者的用药剂量及服药次数，严防因药物过量引起的不良反应;并应注意药物的合理配伍，避免含生物碱类成分的草药合用(如马兜铃与山豆根配伍等)而出现毒副作用。

5.3 马兜铃酸

马兜铃科的药材寻骨风、广防已、马兜铃、关木通、青木香、朱砂莲已检出含马兜铃酸，细辛、天仙藤检出含马兜铃酸类物质，应用最为广泛的为寻骨风，有试验结果显示，其具有很好的镇痛、抗炎药效。但因马兜铃酸毒副作用较大，可致肾小管上皮细胞DNA 损伤、肾间质纤维化以及致肿瘤作用［27］，可给患者带来不可逆的肾脏损害，故极大的限制了含马兜铃酸的中药的使用，如关木通、广防己在很多中成药中已禁止。

5.4 其他

青蒿素为从青蒿中提取分离得到的一种倍半萜有效单体，本身无药理作用，但其衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚，是有过氧桥的新型倍半萜内酯化合物，具有抗炎、免疫抑制等作用。青蒿素毒性低，使用安全，少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重。独活常用于治疗RA，其主要成分为香豆素类，另外含量较高的就是挥发油类。独活挥发油的抗炎作用研究为研制较为理想的抗炎、镇痛新药提供了药理学基础，使独活这味古老的中药发挥出更大的作用。桑寄生主要用于风湿痹证、崩漏经多、妊娠漏血、胎动不安等证，主要有效成分为黄酮类，临床上常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎等疾病。巨鲜婷［28］采用小鼠热板法、扭体法、腹腔毛细血管通透法和耳肿胀法对不同剂量桑寄生浸膏的抗炎和镇痛作用进行考察，结果显示，桑寄生浸膏具有显著的镇痛和抗炎作用，效果与阿司匹林相近，可作为治疗风湿用药。独活及桑寄生的不良反应主要为头昏、头痛、舌发麻、恶心、呕吐、胃部不适等，不良反应较轻微，一般不必停药。

6 放射性物质

同位素锝亚甲基二磷酸盐是近年来备受瞩目的同位素新药，主要由低价态的微量元素同位素锝和亚甲基二膦酸组成，在临床已应用于RA 的治疗［29］。但二磷酸盐和同位素锝在体内均有累积现象，对各个脏器、系统均有损伤［30］，应用的同时应注意监测不良反应。

综上所述，目前治疗RA 的药物有很多，包括中药、西药、生物制剂、放射性物质等，许多新药也在研发中，其疗效和不良反应各异，临床应用的同时，应加强不良反应的监测，以促进临床合理用药。

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