阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑卒中的相关性研究

申长兴 王昌惠 宋小莲 谢栓拴

同济大学附属第十人民医院 上海 200072

·综述与讲座·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑卒中的相关性研究

申长兴 王昌惠 宋小莲 谢栓拴△

同济大学附属第十人民医院 上海 200072

睡眠呼吸暂停；脑卒中；脑血流；脑血栓；血管破坏

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是由于睡眠时持续的气道阻力导致呼吸气流中断；在成人中，OSA主要是由开放上气道的软组织中肌肉张力的下降造成的，其对人体的循环系统、代谢系统、神经体液系统均有影响。本文着重对OSA对脑循环和脑血管疾病造成的影响作一综述。

1 OSAHS的诊断标准

2011修订版指南指出，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）诊断标准：主要根据病史、症状体征和多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测结果。PSG是诊断的金标准，并能确定其类型及病情严重程度，嗜睡量表评分（apnea hypopnea index，AHI）AHI≥5次/h者可诊断OSAHS；对于日间嗜睡不明显（ESS评分＜9分）者，AHI≥10次/h或AHI≥5/h，存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSAHS并发症也可确立诊断［1］。与2002年旧指南相比，新指南明确了评判OSAHS的诊断治疗应考虑到OSAHS的并发症，这使得对OSAHS的诊治更加规范化科学化，但仍不够具体化，如OSAHS合并高血压的患者，随着高血压的分期、危险度不同诊治亦应不同，可能尚缺乏更多的循证医学证据。考虑性别的差异，通过PSG检测，有脑卒中和TIA的人群中60％～80％AHI＞10［5］，研究报道［6］，无症状性脑梗死在中度到重度的OSA患者的发病率高达25％，但在普通人群及轻度OSA患者的发病率却分别只有6.7％和7.7％，OSA是脑卒中的高危因素，特别是夜间发病的脑卒中，有研究支持这一论点，但目前关于脑血管病和OSA的研究尚不足，而且OSA同时也是高血压、血脂紊乱、心律失常（如房颤）、糖尿病、动脉硬化的危险因素，故现有的OSA与脑血管病关系的研究都是间接的，只能证明脑卒中后OSA的发生更加普遍，并不能证明究竟是OSA促进了脑梗死的发生或脑梗死后才发生OSA，有待更多的临床研究排除影响OSA与脑卒中直接关系的混杂因素，从而证明OSA是脑卒中的独立危险因素；OSA不仅是脑卒中的高危因素，而且还能加剧脑卒中带来的危害，增加脑卒中再发的风险。Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）是负责生物合成前列腺素D2的酶，LPGDS在多种中枢神经系统疾病中表达增高，可能与中枢神经细胞凋亡相关，并发挥胶质细胞毒性和神经毒性分子的＂清道夫＂效应。发生OSA时由于高频率的间歇性低氧会造成反复的脑损伤、脑细胞凋亡，故而该指标的检测可以作为OSA造成脑损伤的危害程度。

2 我国OSHAS流行病学调查

我国OSAHS的患病率3.62％～4.78％，其中内蒙古20岁以上牧区人群OSAHS的患病率保守估计为16.11％，高于国内平均水平［2］，调查研究发现，OSAHS在人群中的患病特点：男性＞女性，40～59岁是高峰年龄，司机是高危人群，肥胖、心脑血管疾病等基础疾病与本病 关系密切；遗传因素在成人OSAHS发病中有重要作用，OSAHS符合多基因遗传模式，存在主基因效应［3］。

3 OSAHS的治疗

OSAHS目前最主要的治疗方法是持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）。尽管在一些研究中CAPA的治疗十分有益，但还需要更多的随机、前瞻性研究充分阐明CPAP的有效性［4］。30％的OSAHS患者不能忍受CPAP面罩带来的不适感或依从性太差，无症状或症状轻微的患者依从性更差。由于缺乏依从性，约93％的女性、82％的男性患者有中度到重度的睡眠呼吸暂停，尚未被诊断。其他疗法：（1）如减肥、多锻炼、侧卧位睡姿、戒烟酒、慎服镇静安眠药等；（2）口器治疗：口腔佩戴相关器具，打开气道，缺点是患者常不能耐受，应用范围较窄；手术序列治疗：包括鼻部重建、悬雍垂腭咽成型、舌骨悬吊、颏舌肌前移等。缺点是手术创伤大、患者难于接受；（3）射频消融微创治疗：是近几年被国际医疗界普遍认可的一种相对有效的治疗OSA的最新微创技术。以上方法的疗效通常有限，对于严重的OSA甚至无效［4］。

4 OSAHS与脑卒中的关系

有脑卒中或大脑短暂缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者患OSA的风险比普通人群高3～4倍，不

5 OSAHS作为脑卒中高危因素可能的病理机制

5.1 OSAHS对脑血流的影响 关于OSA对脑循环的影响方面的研究较少，国外相对于国内的研究较多，人们主要通过经颅多普勒（transcranial Doppler sonography，TCD）和脉搏传导时间评估（cerebral pulse transit time，PTT），脑血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV），Argod等研究提示，PTT似乎是一个很好的可替代Pes（食道压）无创性的非暂停性阻塞性呼吸事件的检测手段，可检测自主觉醒的特点使其临床实用性提高，OSA患者有严重的脑血管反应性紊乱，特别是在连续的呼吸睡眠事件时期，OSA患者的CBF是低反应性的、PTT是减少的，提示OSA患者血管的反应性降低和动脉僵硬度的增加，OSA带来的这些变化可能会损害脑循环、损害内皮［7］。人们通过使用多普勒和手指血压持续记录大脑中动脉平均血流和动脉压计算自主调节指数（Mx），该指数是表示CBF和arterial blood pressure（ABP）之间关系的动态指数，值越高说明脑血流自主调节功能越差。Nasr等［8］研究发现，OSA患者的脑血流自主调节功能明显受损，而且随着AHI指数的升高，MX也呈升高趋势。OSA患者的脑血管反应性下降和自主调节功能受损引起脑血管供血减少，为缺血性脑卒中提供契机。

5.2 OSAHS对血栓形成因素的影响 OSAHS患者几乎均伴有高碳酸血症，而且长期处于缺氧状态，其内环境和血细胞成分、凝血机制、血小板激活系统必然发生变化，如红细胞增多症、血液流变学改变、出凝血机制异常、血小板黏附异常等［9］，试验发现，脑血管病合并OSA组与OSA者、脑血管病者、非OSA非脑血管病者对比，该组患者的血浆内皮素、全血低切黏度、高切黏度、血小板聚集率及血浆纤维蛋白原均高于其他3组［10］，OSAHS患者与正常人相比，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）缩短，血浆FIB增加，血浆抗凝酶血酶Ⅲ（ATⅢ）活性降低，OSAHS患者存在凝血、抗凝、纤溶状态变化，可能是OSAHS患者易合并心脑血管栓塞性疾病的重要原因［11］。OSA亦是心律失常的高危因素，一些特殊类型的心律失常如房颤可以产生血栓栓子，这也是脑卒中的常见原因之一。

5.3 OSAHS对血管的破坏机制 众多对照试验表明，OSAHS是心肌缺血和脑卒中的高危因素，目前OSA对血管的破坏机制主要有以下3种：（1）间歇性缺氧导致氧化应激增加，系统性炎症和交感神经活动增强；（2）胸内压的变化导致心脏和动脉壁承受过度的机械压力；（3）觉醒导致的反射性交感激活引起的血压反复升高［12］。有证据支持［13］，OSAHS患者HAI指数与抗氧自由基能力呈负相关，OSAS组不论有无高血压，晨起血浆肾素活性（PRA）和血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）均显著高于睡前，OSAS高血压组升高更明显；醒后PRA、ATⅡ与醒后平均动脉压（MAP）、睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、最长呼吸暂停时间、呼吸暂停总时间、氧减饱和指数、睡眠期间血氧饱和度低于90％的时间占总睡眠时间的百分比（L90）呈显著正相关，与夜间最低血氧饱和度（min-SaO2）和平均血氧饱和度（MSaO2）呈负相关；关于后两种机制的证据尚不足，目前还需要更多临床试验确定阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对心脑血管损害的严重性。对照试验发现OSAHS患者颈动脉内膜厚度明显增厚，AHI与颈动脉内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT）、hs-CRP和Hcy呈正相关，平均SaO2与血清超敏C反应蛋白和血浆同型半胱氨酸呈负相关，IMT与前述两指标呈正相关［14］，OSAHS患者存在血浆脂质代谢、糖代谢紊乱及血压的升高［15］，代谢紊乱亦是加剧动脉硬化破坏的可能机制。

OSA不仅是心脑血管疾病的高危因素，还可以增加心血脑管疾病的严重程度和进展。目前仍有待更多、更具体的关于OSAHS与心脑血管疾病关系的研究，以便为临床工作中OSAHS的防治提供更多的证据支持和靶点，推动睡眠医学的进一步发展。

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（收稿2014-06-21）

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1673-5110（2015）04-0116-02

△通讯作者：王昌惠，E-mail：wangch63＠yahoo.com.cn