美罗培南对癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响分析及药学监护

邱志宏，白万军，崔伟曦，宋浩静，张咏梅（河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050051）

·临床药师园地·

美罗培南对癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响分析及药学监护

邱志宏，白万军，崔伟曦，宋浩静，张咏梅（河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050051）

1例60岁男性患者，多发性脑梗死继发癫痫合并肺部感染（超广谱β-内酰胺酶阳性肺炎克雷伯菌）、Ⅰ型呼吸衰竭，联用丙戊酸钠和美罗培南治疗，临床药师对患者进行药学监护，监测患者丙戊酸钠血药浓度，根据血药浓度结果调整丙戊酸钠用量，患者肺部感染治愈的同时，癫痫也得到了有效的控制。

美罗培南；丙戊酸钠；药物相互作用；血药浓度监测；药学监护

美罗培南和丙戊酸（VAP）联用后可造成VAP血药浓度显著减低，文献[1-6]对使用美罗培南前后VAP的稳态血药浓度进行比较，肯定了美罗培南对VAP的血药浓度存在显著影响。本文通过临床药师参与1例癫痫患者联用美罗培南和VAP，对患者合并用药及停用美罗培南后VAP的血药浓度变化进行了多时间点的连续监测，根据血药浓度对患者进行药学监护，并提供个体化给药方案，为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，60岁，发作性抽搐伴意识不清10 h。查体：神志尚清楚，不能言语，查体欠合作。查头颅CT示：双侧基底节区、双侧丘脑及桥脑多发腔隙性脑梗死。血常规示：WBC 14.53×109·L-1，NEUT 76.1%，RBC 5.51×1012·L-1，HGB 166 g·L-1。入院诊断：继发性癫痫；多发性脑梗死。

2 主要治疗经过

患者于2012年12月11日收入神经内科后给予丙戊酸钠1.2 g + 0.9%氯化钠注射液50 mL，24 h静脉泵入，苯巴比妥钠注射液0.2 g，q 12 h，肌肉注射，仍间断有左上肢抽动，持续数秒钟可以缓解。出现呼吸困难明显加重，发热，体温最高38.8 ℃，右肺中下部可闻及湿性啰音，考虑患者存在肺部感染，头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦皮试阳性，遂给予阿奇霉素注射液0.5 g，qd，ivgtt抗感染治疗。入院第2天患者病情危重转入ICU，给予气管插管接呼吸机辅助呼吸，T 39.5 ℃，血常规示：WBC 18.62×109·L-1，NEUT 86.1%，患者肺部感染严重，停用阿奇霉素，给予美罗培南1 g，q 8 h，ivgtt抗感染，丙戊酸钠0.4 g + 0.9%氯化钠注射液50 mL，12 h静脉持续泵入，bid，抗癫痫治疗。

12月13日，临床药师在查房中发现该患者联用美罗培南和丙戊酸钠，建议停用丙戊酸钠，换为卡马西平抗癫痫药物，并监测患者丙戊酸钠血药浓度。医生采纳监测患者血药浓度的建议，分别于12月13日、14日测得血药浓度为13.43 µg·mL-1和12.37 µg·mL-1，均低于丙戊酸钠有效血药浓度（40 ～ 100 µg·mL-1）。患者痰培养出肺炎克雷伯菌（ESBLs阳性），仅对美罗培南敏感。由于患者未出现癫痫症状，医生未采纳换用卡马西平抗癫痫治疗的建议。

12月18日，患者感染得到控制，停用美罗培南。12月19日，患者停用美罗培南1 d后，查丙戊酸钠血药浓度为20.46 µg·mL-1。12月20日患者出现抽搐，并呈加重趋势，给予丙戊酸钠片（0.2 g，tid）鼻饲。12月26日患者仍有间断癫痫症状，测丙戊酸钠浓度为16.80 µg·mL-1，建议停用丙戊酸钠鼻饲，并将丙戊酸钠剂量调整为0.6 g + 0.9%氯化钠注射液50 mL，12 h静脉持续泵入，bid。静脉泵入后患者病情好转。12月28日患者未再出现癫痫症状，并逐渐将丙戊酸钠剂量调整为0.4 g + 0.9%氯化钠注射液50 mL，12 h静脉持续静脉泵入，bid。12月31日、2013年1月4日及1月7日测丙戊酸钠血药浓度为37.35 µg·mL-1、39.16 µg·mL-1和68.40 µg·mL-1。患者在该治疗方案下病情好转，未再出现癫痫症状。

3 临床药学监护

3.1 美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度特点

患者联用美罗培南和丙戊酸钠第2天，监测丙戊酸钠血药浓度即下降致13.43 µg·mL-1，美罗培南和丙戊酸钠联用1 ～ 2 d内，丙戊酸钠血药浓度相对平稳，未出现较大波动。由于患者在转入ICU治疗之前医师未测患者丙戊酸钠血药浓度，故其浓度下降幅度无法获得。可以认为丙戊酸钠在持续静脉泵入情况下，静脉应用美罗培南24 h内其血药浓度即降低至一个新的稳态浓度。

美罗培南血浆清除半衰期约1 h，经过12 h的代谢约70%的药物以原形从尿中排泄[7]。有文献报道[1-5]，一般需要停用美罗培南8 ～ 21 d后丙戊酸钠血药浓度才能达到联用前水平。此患者在停用美罗培南17 d后丙戊酸钠血药浓度才升高至有效血药浓度，期间应注意监测患者血药浓度，谨慎增加药量，以控制癫痫发作为宜，血药浓度恢复后，可逐渐在血药浓度监测下减少丙戊酸钠用量。丙戊酸钠的血药浓度降低可能与美罗培南体内药物浓度并不直接相关，而与美罗培南干扰了体内某些酶或者其他物质而导致丙戊酸钠血药浓度下降有关[5]。

3.2 美罗培南与丙戊酸钠的药物相互作用机制

自1998年De Turck等[8]首次报道了美罗培南与丙戊酸合用而导致后者血药浓度降低以来，临床已有多例美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度的报道。

美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度的作用机制仍未明确，目前有关碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸相互作用可能的机制主要有以下五种[5，9-10]：1）碳青霉烯类抗菌药物可以杀灭肠道产酶细菌，阻止葡萄糖苷酸化的丙戊酸（VPA-G）水解为丙戊酸，减缓丙戊酸的肝肠循环；2）碳青霉烯类抗菌药物增加肝内葡萄糖醛酰转移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化；3）碳青霉烯类抗菌药物直接抑制丙戊酸在肠道吸收；4）碳青霉烯类抗菌药物改变丙戊酸血浆蛋白结合率，增加丙戊酸在红细胞内分布；5）碳青霉烯类抗菌药物抑制红细胞向血浆泵出丙戊酸从而降低血浆内丙戊酸浓度。本病例为丙戊酸钠24 h持续静脉泵入，可排除美罗培南抑制丙戊酸钠在肠道吸收为主要机制的可能。

3.3 其他药物对丙戊酸钠血药浓度的影响

除了美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物会降低丙戊酸钠的血药浓度外，许多药物也会影响丙戊酸钠的血药浓度。本病例在使用丙戊酸钠期间还使用了苯巴比妥钠。由于丙戊酸钠经过肝药酶CYP2C9、2C19、2A6和2B6等代谢，而苯巴比妥钠为CYP450诱导剂，会加速丙戊酸钠在体内的代谢，降低其血药浓度。有报道研究苯巴比妥等酶诱导剂对丙戊酸钠浓度的下降幅度可达50%左右，而丙戊酸钠与碳青霉烯类抗菌药物及酶诱导剂类抗癫痫药3药合用时，丙戊酸钠血药浓度下降幅度可达90%以上[11]。

丙戊酸钠在体内药动学差异较大，易受其他药物作用影响。应多关注丙戊酸钠与其他抗癫痫药物间的相互作用，避免不利的药物相互作用。

4 讨论

该患者为多发性脑梗死继发癫痫，给予丙戊酸钠抗癫痫治疗期间由于多重耐药菌肺部感染使用美罗培南抗感染治疗。临床药师考虑到美罗培南可降低丙戊酸钠血药浓度，而患者肺部感染严重，对青霉素类和头孢类抗菌药物过敏，故在不能更换美罗培南的情况下建议医师更换其他抗癫痫药物，由于患者癫痫未发作，医师未采纳建议，但同意监测丙戊酸钠血药浓度，并根据血药浓度结果调整了丙戊酸钠给药途径、给药剂量，患者肺部感染治愈的同时，癫痫也得到了控制。

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Analysis and pharmaceutical care of the meropenem's influence on blood drug concentration of sodium valproate in one epileptic patient

QIU Zhi-hong, BAI Wan-jun, CUI Wei-xi, SONG Hao-jing, ZHANG Yong-mei(Department of Pharmacy, Hebei People's Hospital, Shijiazhuang 050051, China)

One case of 60-year-old male patient, who suffered from multiple cerebral infarction, secondary epilepsy, pulmonary infection (extended-spectrum β-lactamase-positive Klebsiella pneumoniae) and typeⅠrespiratory failure, received the therapy of combination with sodium valproate and meropenem. Clinical pharmacists carried out pharmaceutical care on this patient, monitored the blood drug concentration of sodium valproate, and adjusted sodium valproate dosage based on the results of blood drug concentration. The lung infection of this patient cured, and the symptom of epilepsy was also controlled efficiently.

Meropenem; Sodium valproate; Drug interaction; Therapeutic drug monitoring; Pharmaceutical care

R969.2

A

1672 – 8157(2015)03 – 0155 – 03

2014-11-24

2015-04-12）

河北省科学技术厅专项课题（GL2012007），河北省卫生厅专项课题（20130416）

张咏梅，女，主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：1023645358@qq.com

邱志宏，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：15930818866@126.com