半乳凝素3在心血管疾病中的诊断及预测价值研究进展

王超 黄红光

·综述·

半乳凝素3在心血管疾病中的诊断及预测价值研究进展

王超 黄红光

心血管疾病； 半乳凝素3； 炎症； 纤维化

心血管疾病已成为威胁人类健康的最多发疾病之一。其中，心力衰竭和冠心病的发病率及死亡率逐年增加，早期诊断及快速评估对其治疗及预后的改善极为重要。现阶段已存在许多生物标志物如脑钠肽(brain nitric peptide, BNP)/N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain nitric peptide, NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)、心肌酶等，基于对心血管疾病发生发展过程中不同病理生理机制的研究，又出现了一批全新的生物标志物。其中，半乳凝素3被认为是独立于其他已知的危险因素的一个强有力的预后指标[1]。本文对半乳凝素3在心血管疾病中的诊断及预测价值进行综述。

1 半乳凝素3的结构特征、分布和生物作用

1.1 结构特征

半乳凝素3也称半乳糖结合蛋白3，相对分子量为32 000，由1个糖基与1个非糖基配体交联结合而成，是Galectins家族中唯一的嵌合体成员[2]。

1.2 分布

半乳凝素3在多种细胞中均有表达，如肿瘤细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞及肥大细胞等。但活化的巨噬细胞是半乳凝素3的主要来源[3]。细胞内半乳凝素3可调控细胞生长，参与mRNA剪接，细胞凋亡[4]；同时半乳凝素3还可以通过非经典的分泌途径，识别许多配体，包括细胞外和细胞内蛋白质以及糖脂的糖蛋白，参与跨膜信号转导[5]。

许多研究显示，半乳凝素3在不同癌症中过度表达[6-7]。并且，血清中半乳凝素3水平的增加并不局限于癌症，它还与其他疾病相关，如2型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、阿尔茨海默病等[8-9]。最新的研究表明，半乳凝素3在心血管疾病的发生、发展中起着重要作用。

1.3 生物作用

半乳凝素3作为新型的生物标志物，参与调节细胞增殖、抑制细胞凋亡、介导细胞黏附、参与血管形成和炎性反应等生物学功能[10]。多项研究显示：半乳凝素3是一种强大的促炎因子，其在急性炎症反应中刺激中性粒细胞的激活和黏附；在慢性炎症反应中刺激单核巨噬细胞及纤维细胞的活化。因此，半乳凝素3是从急性炎症到慢性炎症组织纤维化这一进程中的调节因子[11]。半乳凝素3的促炎作用表现在以下几个方面[12]：促进中性粒细胞和层粘连蛋白及内皮细胞的黏附；趋化单核巨噬细胞，促进巨噬细胞游走；促进中性粒细胞和单核细胞活化；诱导肥大细胞释放炎症介质。

此外，Galectins-3与细胞外基质胶原蛋白的产生、心肌纤维化及心室重构有关[13]。机体内各种神经内分泌激素可激活巨噬细胞，活化的巨噬细胞分泌Galectins-3，其直接诱导细胞外基质中成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原蛋白沉积[14]，而Ⅰ型胶原蛋白不可逆的相互作用成为主要促有丝分裂原，通过凝集素-碳水化合物相互作用刺激肌成纤维细胞的增殖和胶原合成[15]。Galectins-3参与各器官纤维化的发生和发展，例如肾脏、肝脏和心脏[14]。最近Kortekaas等[16]对心力衰竭患者行二尖瓣修复术后连续超声心动图的研究发现，血清中低浓度的Galectins-3是左心室重构最重要的预测指标。

2 半乳凝素3在心力衰竭中的诊断及预测价值

近几年半乳凝素3已成为临床诊断和评估心力衰竭近期预后的新型生物标志物。研究表明，Galectins-3通过促进炎症反应和心肌纤维化，在心室重构和HF的病理生理发展过程中起着重要作用[17]。Weir等[18]对100例急性心肌梗死伴左室功能不全的住院患者进行血清Galectins-3和细胞外基质标志物水平的测定，结果发现：Galectins-3与基质金属蛋白酶3(MMP-3)和单核细胞趋化因子(MCP)的水平显著相关，提示Galectins-3参与了细胞外基质代谢和左心室重构的过程。另外，Sharma等[19]将低剂量重组半乳凝素3持续注入健康SD大鼠心包内的实验发现，半乳凝素3能够促进心脏胶原沉积，诱发心肌肥厚，使心肌顺应性降低，并最终导致心力衰竭的发生。因此，检测血清半乳凝素3的水平，有利于HF的诊断。

半乳凝素3还可以预测具有心衰危险因素的人群发生心力衰竭的风险。Shah等[20]在Pride亚组研究(ADHF-Pride-Echo Substudy)中检测了115例(其中76例确诊为急性左心衰竭)因急性呼吸困难而急诊入院的患者血清中半乳凝素3水平，并且应用超声心动图评价心脏结构和功能，记录这些患者随后4年内的心衰再住院率及病死率，这项研究显示半乳凝素3是独立于心功能的危险因素，是心力衰竭明确诊断后4年内病死率的前瞻性预测指标，对指导心力衰竭患者的治疗方案具有重要意义。de Boer等[21]的研究证实半乳凝素3有利于射血分数保持的心力衰竭患者(HFPEF)早期发现、分型、危险分层和个体化治疗。该研究也证明醛固酮受体阻滞剂对治疗半乳凝素3水平升高的HFPEF有效，这为进一步探索半乳凝素3成为HFPEF治疗的新靶点提供了依据。

半乳凝素3与其他因子共同作为心衰患者预后的预测因子更有价值。Motiwala等[22]经多因素Logistic回归分析研究表明，对于短期(60 d)预后或者全因死亡，半乳凝素3预测性最强，其相应ROC曲线下面积大于BNP；同时发现，联合检测NT-proBNP与半乳凝素3对心力衰竭患者病死率和再住院率的预测价值高于各自单独预测的价值。同样，在严重心力衰竭患者的血清中基质裂解素2(ST2)的水平明显升高，而且与传统危险因素对比分析中发现ST2的水平和心力衰竭的分级(NHYA分级)、血肌酐清除率、NT-proBNP、CRP等有关，其中与NT-proBNP呈正相关。研究显示ST2可用于心衰的诊断和评估，但ST2特异性不高，故ST2与NT-proBNP、半乳凝素3等联合使用有助于心力衰竭患者的危险分层[23]。除此之外，半乳凝素3与hs-CRP、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等因子联合检测更有利于评估心衰患者的预后。

3 半乳凝素3在冠心病中的诊断及预测价值

国内外多项研究发现半乳凝素3参与细胞增殖、巨噬细胞趋化、吞噬作用、中性粒细胞外渗、氧化应激、细胞凋亡和血管生成，这些机制涉及动脉粥样硬化的发生和发展[24]。

有研究显示血清中半乳凝素3可能是动脉粥样硬化斑块，特别是不稳定动脉粥样硬化斑块形成的生物标志物。Medrigal-Mature等[24]在动脉粥样硬化的动物模型研究中发现，动脉内的泡沫细胞中半乳凝素3表达明显升高，细胞表面的半乳凝素3参与低密度脂蛋白(LDL)的胞吞和泡沫细胞的形成，提示半乳凝素3可能涉及斑块形成的主要机制。因此，推测它是评估动脉粥样硬化斑块稳定状态的指标之一。后来，Higueras等[25]的研究证实半乳凝素3是不稳定斑块的预测因子，并且选用ROC曲线论证了半乳凝素3对于不稳定型心绞痛(UA)的诊断价值，其曲线下面积为0.88，表明半乳凝素3对于UA诊断有较高的准确性；同时提示血清半乳凝素3的水平能为CHD的危险分层提供依据。Falcone等[26]分析了一组血管造影证实为冠状动脉疾病的患者(125例)，将其分为不稳定型心绞痛组(UA组，55例)和稳定型心绞痛组(SA，70例)，发现UA患者血清中半乳凝素3的水平比SA患者显著增加(27.75 ng/ml比6.48 ng/ml,P<0.001)。另外，张育民等[27]收集冠状动脉造影确诊为急性心肌梗死(AMI)的患者31例，并收集冠状动脉造影正常的非冠心病患者30例作为对照组，结果显示AMI患者血清中半乳凝素3水平明显高于对照组(P<0.05)；并且经直线回归相关分析显示，半乳凝素3水平与高hs-CRP(r=0.799，P<0.001)、MCP-1(r=0.785，P<0.001)水平呈正相关；半乳凝素3与AMI患者冠状动脉Gensin积分呈正相关(P<0.05)。这项研究提示半乳凝素3的水平可以反映AMI患者的冠状动脉病变程度。

半乳凝素3不仅可用于冠心病的诊断，而且可预测冠心病患者发生心力衰竭的风险。有研究显示，急性冠状动脉综合征患者半乳凝素3水平越高，其发生心力衰竭的风险越大[28]。Lee等[29]对ApoE(-/-)大鼠给予高脂肪饮食的研究发现，当同时敲除其半乳凝素3基因时，大鼠的动脉粥样病变程度明显低于未敲除半乳凝素3基因组。进一步对未敲除半乳凝素3基因大鼠组研究发现，半乳凝素3抑制剂可以减轻大鼠动脉粥样硬化程度[30]。这为我们深入探索冠心病的治疗提供了新思路。

4 半乳凝素3对高血压的诊断及预测价值

原发性高血压迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。原发性高血压除了传统影响因素以外，半乳凝素3对其发病也有一定的影响。Seferovic等[31]对100例高血压患者进行血清Galectins-3水平的测定，结果显示，高血压患者血清中Galectins-3水平比健康对照组明显升高，并且Galectins-3与左心室质量呈正相关关系，表明Galectins-3对早期检测心肌结构和功能的改变有潜在作用。另外，Sharma等[19]对纯合子转基因大鼠高血压模型进行基因芯片筛查时，发现心肌中半乳凝素3是最明显的差异表达基因，提示半乳凝素3与高血压所致的心肌肥大相关。

5 半乳凝素3在心律失常中的诊断及预测价值

心房颤动是最常见的心律失常，但对其机制尚知之甚少。最新研究发现随着房颤发作的持续，心房电生理特征和结构发生一系列改变即心房电重构和结构重构，心房重构是房颤发生和维持的主要机制[32]。Jalife[33]的调查表明：持续性房颤可能触发炎症反应，激活成纤维细胞，释放细胞因子如转录生长因子β(TGF-β)和血小板源性生长因子(PDGF)以及促纤维化蛋白半乳凝素3，导致离子通道功能障碍，心肌细胞凋亡和细胞外基质生成，也可导致电重构和结构重构而诱发房颤。此外，Ho等[34]认为半乳凝素3影响心房纤维化和心房颤动的发展机制与半乳凝素3致心脏衰竭心脏纤维化的机制相同，对社区3 306名人群进行随访调查，用Cox比例风险回归模型评估半乳凝素3水平和房颤事件之间的关系。随访10年期间250例参与者发生房颤。房颤发病率的半乳凝素3四分位数分别为3.7%、5.9%、9.1%(对数秩检验P<0.001)。半乳凝素3的对数每增加1个标准差，房颤的危险率增加19%(危险比为1.19，95%CI:1.19～1.05，P=0.009)。该研究表明血清半乳凝素3水平可以增加房颤的患病风险，但并不能说明半乳凝素3可作为预测房颤发生的指标，需进一步的研究探讨半乳凝素3在房颤发生机制中的作用。

6 半乳凝素3在其他心血管疾病中的诊断及预测价值

心肌炎和心肌病等也是常见的心血管疾病，半乳凝素3与这些疾病均有一定的相关性。Kamal等[35]对肌球蛋白诱导实验性自身免疫性心肌炎的大鼠模型研究表明，心室肥厚、心室重构及胶原沉积常伴随着心肌半乳凝素3的表达显著上调。在此，Kamal等[35]利用T-3999对其进行干预，可显著降低心肌半乳凝素3的过度表达，表明T-3999对半乳凝素3具有抑制功能。另外，已有研究证明在心肌病的小鼠模型中，以及主动脉瓣狭窄和左室收缩功能障碍所致的心室肌肥大的患者中半乳凝素3表达均显著增加。

[1] Lok DJ, Lok SI, Bruggink-André de la Porte PW, et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure[J]. Clin Res Cardiol, 2013, 102: 103-110．

[2] Fortuna-Costa A, Gomes AM, Kozlowski EO, et al. Extracellular galectin-3 in tumor progression and metastasis[J]. Front Oncol, 2014，4:138.

[3] Gomes TS, Oshima CT, Forones NM, et al. Expression of galectin-3 in gastric adenocarcinoma[J]. Indian J Med Res, 2014, 140: 69-76.

[4] Haudek KC, Spronk KJ, Voss PG, et al. Dynamics of galectin-3 in the nucleus and cytoplasm[J]. Biochimica et Biophysica Acta-General Subjects, 2010, 1800: 181-189.

[5] Gao X, Balan V, Tai G, et al. Galectin-3 induces cell migration via a calcium-sensitive MAPK/ERK1/2 pathway[J]. Oncotarget, 2014, 5: 2077-2084.

[6] Sundblad V, Croci DO, Rabinovich GA. Regulated expression of galectin-3, a multifunctional glycan-binding protein, in haematopoietic and non-haematopoietic tissues[J]. Histol Histopathol, 2011, 26: 247-265.

[7] No⊇l JC, Chapron C, Borghese B, et al. Galectin-3 is overexpressed in various forms of endometriosis[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2011, 19: 253-257.

[8] Wang X, Zhang S, Faliang L, et al. Elevated galectin-3 levels in the serum of patients with Alzheimer′s disease[J]. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2013. [Epub ahead of print]

[9] Liu GY, Xu Y, Li Y, et al. Secreted galectin-3 as a possible biomarker for the immunomodulatory potential of human umbilical cord mesenchymal stromal cells[J]. Cytotherapy, 2013, 15: 1208-1217.

[10] Elola MT, Wolfenstein-Todel C, Troncoso MF, et al. Galectins: matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion, migration, and survival[J]. Cell Mol Life Sci, 2007, 64: 1679-1700.

[11] Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103: 5060-5065.

[12] Mishra BB, Li Q, Steichen AL, et al. Galectin-3 functions as an alarmin: pathogenic role for sepsis development in murine respiratory tularemia[J]. PLoS One, 2013, 8: e59616.

[13] Sanchez-Mas J, Lax A, Asensio-Lopez MC, et al. Galectin-3 expression in cardiac remodeling after myocardial infarction[J]. Int J Cardiol, 2014, 172: e98-e101.

[14] Szadkowska I, WlazeRN, Migaa M, et al. The association between galectin-3 and clinical parameters in patients with first acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary angioplasty[J]. Cardiol J, 2013, 20: 577-582.

[15] McCullough PA, Olobatoke A, Vanhecke TE. Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with heart failure[J]. Rev Cardiovasc Med, 2011, 12: 200-210.

[16] Kortekaas KA, Hoogslag GE, de Boer RA, et al. Galectin-3 and left ventricular reverse remodelling after surgical mitral valve repair[J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15: 1011-1018.

[17] Wu AH, Wians F, Jaffe A. Biological variation of galectin-3 and soluble ST2 for chronic heart failure: implication on interpretation of test results[J]. Am Heart J, 2013, 165: 995-999.

[18] Weir RA, Petrie CJ, Murphy CA, et al. Galectin-3 and cardiac function in survivors of acute myocardial infarction[J]. Circ Heart Fail, 2013, 6: 492-498.

[19] Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, et al. Galectin-3 marks activated macrophages infailure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J]. Circulation, 2004, 110: 3121-3128.

[20] Shah RV, Chen -Tournoux AA, Picard MH, et al. Galectin -3, cardiac structure and function, and long -term mortality in patients with acutely decompensated heart failur[J]. Eur J Heart Fail, 2010, 12: 826-832.

[21] de Boer RA, Edelmann F, Cohen-Solal A, et al. Galectin-3 in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15: 1095-1101.

[22] Motiwala SR, Szymonifka J, Belcher A, et al. Serial measurement of galectin-3 patients with chroniic heart failure: results from the Pro-BNP Outpatient Tailored Chroniic Heart Failure Therapy(PROTECT) study[J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15: 1157-1163.

[23] Pascual-Figal DA, Manzano-Fernández S, Boronat M, et al. Soluble ST2, high-sensitivity troponin T-and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2011, 13: 718-725.

[24] Madrigal-Matute J, Lindholt JS, Fernandez-Garcia CE, et al. Galectin-3, a biomarker linking oxidative stress and inflammation with the clinical outcomes of patients with atherothrombosis[J]. J Am Heart Assoc, 2014, 3, pii: e000785.

[25] Higueras J, Martín-Ventura JL, Blanco-Colio L, et al. Impact of plasma pro-B-type natriuretic peptide amino-terminal and galectin-3 levels on thepredictive capacity of the LIPID Clinical Risk Scale in stable coronary disease[J]. Clin Investig Arterioscler, 2014, pii: S0214-9168(14)00096-5.

[26] Falcone C, Lucibello S, Mazzucchelli I, et al. Galectin-3 plasma levels and coronary artery disease: a new possible biomarker of acute coronary syndrome[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2011, 24: 905-913.

[27] Zhang YM, Li QK, Quan Y, et al. Correlation Between Galectin-3 and Coronary Lesion in Patients with Acute Myocardial Infarction[J]. Chin J Arterioscler, 2014, 6: 591-594. (in Chinese) 张育民, 李庆宽, 全勇, 等. 急性心肌梗死患者血清半乳糖凝集素3水平与冠状动脉病变的相关性[J]. 中国动脉硬化杂志, 2014, 6: 591-594.

[28] Grandin EW, Jarolim P, Murphy SA, et al. Galectin -3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome: pilot experience from PROVE IT-TIMI 22[J]. Clin Chem, 2012, 58: 267-273.

[29] Lee YJ, Koh YS, Park HE, et al. Spatial and temporal expression, and statin responsiveness of galectin-1 and galectin-3 in murine atherosclerosis[J]. Korean Circ J, 2013, 43: 223-230.

[30] Mackinnon AC, Liu X, Hadoke PW, et al. Inhibition of galectin-3 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Glycobiology, 2013, 23: 654-663.

[31] Seferovic JP, Lalic NM, Floridi F, et al. Structural myocardial alterations in diabetes and hypertension: the role ofgalectin-3[J]. Clin Chem Lab Med, 2014, 52: 1499-1505.

[32] Liu X, Xu YM. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers have a influence on atrial anatomy and electrical remodeling in the patients with atrial fibrillation[J]. Chin J Cardiovasc Med, 2010, 15: 343-346.(in Chinese) 刘星, 徐延敏. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂对心房颤动患者心房解剖及电重构的影响[J]. 中国心血管杂志, 2010, 15: 343-346.

[33] Jalife J. Mechanisms of persistent atrial fibrillation[J]. Curr Opin Cardiol, 2014, 29: 20-27.

[34] Ho JE, Yin X, Levy D,et al. Galectin-3 and incident atrial fibrillation in the community[J]. Am Heart J, 2014, 167:729-734.

[35] Kamal FA, Watanabe K, Ma M, et al. A novel phenylpyridazinone,T-3999, reduces the progression of autoimmune myocarditis to dilated cardiomyopathy[J]. Heart Vessels, 2011, 26: 81-90.

(本文编辑：周白瑜)

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本刊编辑部

Diagnostic and prognostic value of galectin-3 in patients with cardiovascular disease

WangChao1,HuangHongguang2.

1SouthChinaUniversity,Hengyang421001,China; 2DepartmentofCardiology,ChangshaCentralHospital

HuangHongguang,Email:huanghongguangcn@aliyun.com

Cardiovascular diseases; Galectin-3; Inflammation; Fibrosis

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.03.018

湖南省医药卫生科研计划项目(B2007173)

421001衡阳，南华大学(王超)；长沙市中心医院心内科(黄红光)

黄红光，电子信箱：huanghongguangcn@aliyun.com

2014-12-11)

ThisworkwassupportedbyagrantfromtheMedicineScientificResearchProgramofHunan(No．B2007173)