1例鹑鸡肠球菌颅内感染患者的药学监护

[摘要] 1 例35岁男性患者，因脑脊液鼻漏伴发热3个月余入院。患者3个月前行脑膜瘤手术，术后遗留脑脊液鼻漏。术后3个月内间断发热，脑脊液反复培养出鹑鸡肠球菌，院外一直行抗感染治疗且疗效差。入院后给予美罗培南联合去甲万古霉素抗感染治疗1周，效果差，患者持续高热，体温波动在38.5 ~ 39.7 ℃之间，脑脊液鼻漏持续存在，血常规示白细胞呈上升趋势，脑脊液常规检查示白细胞升高，脑脊液生化检查示蛋白高。临床药师会诊提出联合治疗方案：给予氨苄西林钠（4 g，q 6 h）；奥硝唑（0.5 g，q 12 h）；硫酸庆大霉素24 wu，持续泵入；联合治疗3 ~ 11 d后，患者感染得到有效控制。治疗17 d后，患者痊愈出院。同时药师对治疗方案中抗菌药物的选择、用法用量、滴注速度、疗程及药品不良反应等进行药学监护，为医师和护士提供药学建议，保障患者用药安全、有效。

[文献标识码] A

[文章编号] 1672–8157(2015)05–0278–03

[通信作者] 杨学武，男，医师，主要从事临床医学工作。E-mail：yangxuewu@163.com

[作者简介] 王秀琴，女，副主任药师，主要从事临床药学及药事管理工作。E-mail：Wangxq69@163.com

Pharmaceutical care on a patient with Enterococcus gallinarum-induced intracranial infection

WANG Xiu-qin 1, YANG Xue-wu 2, XU Chun-jing 1, JI Li-ying 1

(1. Department of Pharmacy, the 263 Hospital of Beijing Military Area, Beijing　101149, China; 2. Comprehensive Emergency Surgery Department of Binhai Hospital, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300480, China)

[ABSTRACT] A 35-year-old male patient was admitted to hospital mainly because of cerebrospinal fluid (CSF) rhinorrhea accompanied by fever for 3 months. The patient suffered a meningioma surgery 3 months ago and developed CSF rhinorrhea after surgery. And then, the patient got intermittent fever for 3 months and Enterococcus gallinarum was showed in the culture of CSF repeatedly. The effect of anti-infective therapy was poor. After admission, meropenem and vancomycin were given to the patient for 1 week. But the fever and CSF rhinorrhea was continued. His body temperature fl uctuated from 38.5 ℃ to 39.7 ℃. The white blood cells in blood and CSF were higher as well as the protein in CSF. The continuous infusion of ampicillin sodium (4 g, q 6 h), ornidazole (0.5 g, q 12 h) and gentamicin sulfate 240 000 units were given to him after clinical pharmacist consultation. The patient improved 3–11 days later and was discharged 17 days later. During the whole treatment, pharmacists performed pharmaceutical care in antibiotics selection, drug dosage, infusion rate and adverse drug reactions, thus to ensure medication safety and effective.

[KEY　WORDS] Clinical pharmacist; Enterococcus gallinarum; Intracranial infection; Pharmaceutical care

鹑鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum，EG）是禽类肠道中的优势正常菌群之一，临床标本中很少分离出此菌，其在机体免疫力低下时可入侵血液引发败血症，但从脑脊液分离到鹑鸡肠球菌比较少见，脑膜瘤术后致鹑鸡肠球菌入侵脑脊液引起颅内感染国内报道甚少。近年来，因抗生素的广泛使用，侵入性的治疗手段，导致EG感染逐年增加。EG感染多为院内感染，以泌尿系统多见，其次是腹腔、胆道，甚至能引起败血症。EG对许多抗生素表现固有耐药，单一抗菌药物治疗疗效差，联合用药治疗效果较好。颅脑手术后并发的脑脊液鼻漏治疗原则：经保守治疗2周仍未控制者，应行脑脊液鼻漏修补术，以避免逆行性颅内感染，对伴发颅内感染者先控制颅内感染，然后行硬脑膜修补术。笔者通过对我院1例脑膜瘤术后出现脑脊液鼻漏合并感染患者进行药学监护，以期对该类患者的临床合理用药提供参考 [1]。

1　病例概况

患者，男性，35岁。因脑脊液鼻漏伴发热3个月余入院。患者于2013年9月7日行脑膜瘤手术，术后3 d出现脑脊液鼻漏，经卧床及对症治疗患者手术恢复尚可，约20 d出院，遗留脑脊液鼻漏。术后3个月内间断发热，体温维持在38 ~ 40 ℃，曾在4家医院行抗感染治疗，效果差，感染仍未控制，脑脊液鼻漏持续存在，反复脑脊液培养为鹑鸡肠球菌，脑脊液生化及常规检查示感染存在。于2013年12月8日脑脊液鼻漏3个月伴发热10 d入住我院。

入院查体：T 38.5 ℃，P 72 次·min -1，HR 20 次·min -1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。脑脊液鼻漏，分泌物淡黄色，脓性。无头痛、耳鸣，无恶心呕吐，无视物模糊等症状。患者神志清楚，精神差，言语流利，应答切题，查体合作。GCS：15分。辅助检查：头颅CT：左顶枕骨术后改变，左顶枕叶软化灶，空蝶鞍，筛窦炎，右眼眶内壁不规整。胸部正位：两肺、心、膈未见明显异常。血常规：WBC 10.18×10 9·L -1、N% 73.81%。查凝血、一般生化检查示肝肾功能指标未见异常。脑脊液生化：TP 131.9 mg·dl -1，Cl 141.9 mmol·L -1，Glu 4.7 mmol·L -1。脑脊液常规：WBC 3×10 6·L -1，多核细胞90%，单核细胞10%。

入院诊断：1）颅内感染；2）脑脊液鼻漏；3）脑膜瘤术后。

2　主要治疗经过

2013年12月8日入院，当天给予美罗培南、去甲万古霉素联合抗感染治疗，积极行脑脊液微生物培养，以期结合培养结果及药敏情况进行针对性的抗感染治疗。美罗培南联合去甲万古霉素抗感染治疗1周，效果差，患者持续高热，体温波动在38.5 ~ 39.7 ℃之间，脑脊液鼻漏持续存在。血常规示白细胞呈上升趋势：WBC 11.30×10 9·L -1、N% 84.71%，血培养阴性；脑脊液常规检查示白细胞升高：WBC 900×10 6·L -1，N% 52%；脑脊液生化检查示蛋白高：TP 1.25 mg·dl -1，Cl 113.5 mmol·L -1，Glu 0.48 mmol·L -1。12月10日脑脊液培养回报结果为鹑鸡肠球菌，对氨苄西林、利奈唑胺、替加环素敏感，对万古霉素耐药。12月15日请临床药师会诊，药师根据患者病史、用药史、血常规、脑脊液检查及临床症状，结合外院及我院脑脊液病原学药敏结果，综合考虑建议医生调整抗感染方案为：①停用美罗培南+去甲万古霉素；②给予氨苄西林钠（4 g，q 6 h），奥硝唑（0.5 g，q 12 h），硫酸庆大霉素 24 wu，持续泵入；③ 每3天一次腰穿，积极行脑脊液检查；④1周做一次血培养检查；⑤做好脑脊液鼻漏护理。12月16日，体温下降至37.5 ℃。12月17日，患者全天体温降至正常，仍存在脑脊液鼻漏，继续目前抗感染治疗。12月18日–22日，患者体温正常，仍存在脑脊液鼻漏，12月18日血培养回报结果阴性，奥硝唑已用3 d，停用。12月21日血常规检查正常。12月22日脑脊液生化检查正常，脑脊液常规检查示白细胞总数及比率较前明显下降，WBC 30×10 6·L -1，N% 30%，脑脊液培养未见致病菌。氨苄西林钠联合庆大霉素继续静点用到足够疗程。12月26日，患者未发热，体温正常，精神饮食较好，血培养阴性，血常规检查正常。脑脊液常规及生化检查为正常，脑脊液培养未见细菌生长。继续静点氨苄西林钠联合庆大霉素以巩固疗程。12月30日患者体温正常，精神饮食较好，腰穿脑脊液检查正常，脑脊液再次培养未见细菌生长。氨苄西林钠联合庆大霉素继续静点以巩固疗程。2014年1月5日患者未再出现发热，精神饮食较好，血常规检查正常，脑脊液鼻漏存在，感染得到控制，当日出院到外院行脑脊液鼻漏修补术，氨苄西林钠联合庆大霉素已用药17 d，嘱患者出院后抗菌药物继续用到4周可停用，以巩固治疗，避免复发。

3　临床药学监护

3.1 抗感染治疗方案及疗效的监护

《抗菌药物临床应用指导原则》指出：细菌性脑膜炎的治疗原则应选用易透过血脑屏障的抗菌药物，宜选用杀菌剂，必要时联合用药，一般用最大治疗剂量静脉给药。肠球菌属血流感染的病原菌治疗首选氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类。肠球菌属脑膜炎疗程需4 ~ 6周 [2-3]。本例患者因脑脊液鼻漏导致血脑屏障已破坏，抗感染药物的选择原则上按病原菌的敏感度选用，应注意药物通过血脑屏障的情况，选择易透过血脑屏障，在脑组织、脑脊液中含量高的药物。青毒素G、氨苄青霉素、头孢菌素等进入中枢神经系统的量很少，为使药物如氨苄西林在脑脊液中达到有效治疗浓度，就必须加大用药剂量及联合用药 [4-6]。

患者入院后给予应用美罗培南+去甲万古霉素治疗1周，疗效差。分析原因如下：鹑鸡肠球菌对万古霉素天然耐药，对喹诺酮类和青霉素G高度耐药，药物敏感率依次是：利奈唑胺100%，四环素70%，呋喃妥因35%，青霉素G 25%，左旋氧氟沙星15%，莫西沙星10% [7]。根据患者症状体征及化验结果，血常规及脑脊液检查示炎性指标较高，结合外院及我院腰椎穿刺脑脊液细菌培养结果均为鹑鸡肠球菌，颅内感染诊断明确。参考鹑鸡肠球菌的药物敏感性及耐药性，我院脑脊液培养药敏结果示鹑鸡肠球菌对氨苄西林高度敏感（MIC < 0.05 μg·mL -1），所以临床药师建议应用氨苄西林钠（4 g，q 6 h，ivgtt），联合硫酸庆大霉素每日24 wu持续静滴协同抗炎治疗。考虑患者脑脊液鼻漏液为脓性分泌物，不排除厌氧菌感染的可能，结合鹑鸡肠球菌的生化特性为兼性厌氧的革兰阳性球菌，故给予奥硝唑（0.5 g，q 12 h，ivgtt）。此方案用药第2天，患者体温下降，用药第3天，体温降至正常，血常规正常，提示抗感染治疗有效，考虑三联用药的药物副作用较大，故停用奥硝唑。氨苄西林钠联合庆大霉素治疗7 d后，患者体温、血象正常，脑脊液培养未见细菌生长，脑脊液生化检查正常，脑脊液常规检查白细胞总数及比率较前下降明显。氨苄西林钠联合庆大霉素治疗11 d后，患者精神饮食较好，体温、血象正常，脑脊液培养阴性，脑脊液生化常规检查均正常。对本病的治疗，抗菌药物的应用非常重要，是降低死亡率、改善预后的关键。中枢神经系统感染治疗需要长疗程（4 ~ 6周），抗感染治疗疗程根据感染控制情况而定，当患者体温、血常规正常，脑脊液连续3次检查正常，可结束治疗 [2]。本例患者联合用药17 d，3次脑脊液培养阴性，感染得到控制，患者出院到外院行脑脊液鼻漏修补术。

3.2 给药剂量的确定

庆大霉素属于氨基糖苷类抗菌药物，此类药物血浆蛋白结合率低（10%），游离型药物浓度高，在肾上腺皮质及内耳外淋巴分布浓度较高，具有一定的耳毒性和肾毒性，所以应重点监测患者的肾功能。氨苄西林、奥硝唑、庆大霉素均经肾脏排泄，三者同时应用会加重肾脏负担，尤其是庆大霉素对肾功能损害较大，奥硝唑对肝脏损害较大，因此必须加强对患者肝肾功能的定期监测。若出现肾功能、血生化异常或药物过敏等ADR，应及时重新评估调整治疗方案 [8]。每3天给患者做一次血生化检查，监测肝肾功能。联合用药前患者肝肾功能正常，血肌酐波动在57 ~ 75 μmol·L -1，计算其肌酐清除率约为85 mL·min -1。因此，患者所用药物均可给予正常剂量，庆大霉素按1 ~ 1.7 mg·kg -1给予。从患者肝肾功能指标的变化趋势可以看出，患者的肝肾功能在应用氨苄西林、奥硝唑、庆大霉素联合用药前及抗感染过程中均未见明显异常，也未发现ADR。

3.3 不良反应的监测

氨苄西林可致过敏性休克，说明书提示皮疹发生率可达10%或更多，有时也发生药物热，过敏性休克及类间质性肾炎也时有发生，用药4 d后发生严重药疹和药物热比例较高。氨苄西林所致药疹在临床上绝大多数为迟发性过敏反应，除个体因素外，与药品的纯度、溶媒的pH值、药品的用量、药液的存放时间有关，如药品的制备不纯，所含低分子杂质和降解产物与蛋白质结合后形成抗原，刺激机体产生变态反应。因此严密观察患者的用药反应，药师每天查房询问患者有无皮肤瘙痒、恶心、食欲减退等症状，密切观察患者的皮肤有无皮疹发生。在药师的严密监护下，该患者用药过程中未发生ADR。

4　讨论

鹑鸡肠球菌属肠球菌属，1984年由Collins等从临床标本中分离出，生化特性为兼性厌氧、触酶阴性、链状排列的D群革兰阳性球菌，是禽兽及人类肠道的自然菌群 [7，9]。肠球菌为院内感染的重要病原菌，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎，由于其固有耐药性，所致感染治疗困难。多发的易感因素导致菌群失调，使肠道的内环境发生变化，肠道条件致病菌（包括EG）移位于肠外组织，造成其他部位的内源性感染。该患者迁延性脑脊液鼻漏为细菌主要侵入途径 [10]。

由于肠球菌对大多数抗菌药物呈天然耐药，头孢菌素类对其无效。因此，对于一般肠球菌感染采用氨苄西林联合庆大霉素联合治疗效果较好。颅内抗感染治疗药物的选择至关重要。首先对感染程度进行评估，并结合患者年龄、病理特点、手术部位、发热时间与术后时间关系、基础病变、致病菌特点、药敏情况等进行综合分析，制订个体化的抗感染治疗方案。临床药师应根据患者病情、结合细菌的生化特点、药物敏感性及耐药性，协助医生提出联合治疗方案，同时对药品疗效及ADR等进行药学监护，尽量避免ADR的发生，以提高治疗效果，促进临床合理用药 [11]。