结节性红斑的病因及发病机制

张 琛 高炳爱 陈玉欣 徐 钧 刘 岩

结节性红斑的病因及发病机制

张 琛 高炳爱 陈玉欣 徐 钧 刘 岩

结节性红斑是以皮下脂肪炎症反应为特征的炎症性疾病，病因主要包括链球菌、结核、艾滋病毒的感染，自身免疫性疾病，如炎症性肠病、白塞病、结节病等，怀孕，药物以及恶性肿瘤等。结节性红斑的发病机制与免疫复合物的沉积及迟发型超敏反应有关。

结节性红斑； 病因； 发病机制

结节性红斑(EN)分为特发型和继发型，特发型结节性红斑具体原因不明，而继发型结节性红斑病因复杂多样，包括感染、肿瘤、风湿性疾病、炎症性肠病、药物、妊娠等。1，2

1 结节性红斑的病因

1.1 EN的发病与感染密切相关

1.1.1 结节性红斑与结核的关系 对我国临床病例资料回顾性分析显示，结核菌感染可能是EN的一个重要病因，3部分患者出现了结核菌素皮肤试验(PPD试验)强阳性，完善胸片、痰找抗酸杆菌、痰培养或支气管肺泡灌洗液结核菌聚合酶链反应(PCR)、结核杆菌特异性细胞免疫反应等检查找到了病原学证据，并且经抗痨治疗后病情能缓解或痊愈。3另外，在结核病流行地区，比如泰国、印度、土耳其、南非西部的好望角区域，继发型EN的第一位病因就是结核病；3，4我国结核菌感染占EN病因的25.64%～42.22%。

1.1.2 结节性红斑与细菌感染 在结核发病率相对较低的美国和北欧，咽部链球菌感染是结节性红斑的主要病因。在美国和北欧等结核非流行区主要是溶血性链球菌、沙门氏菌属以及麻风杆菌、嗜肺军团菌、支原体、衣原体、耶鲁菌等一些少见的病原体感染。2－4患者多是咽部链球菌感染后出现上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽峡炎，2～3周后出现结节性红斑的表现，必要时要做咽拭子或PCR来进一步确诊有无咽部溶血性链球菌感染，患者血沉及ASO滴度是否升高。在继发性结节性红斑患者中，ASO滴度升高且伴有上呼吸道感染症状者采用青霉素或红霉素治疗感染，皮损渐消失。此外结节性红斑与慢性胃肠道感染有关系，需大便培养明确。

1.1.3 结节性红斑与真菌感染 皮肤真菌感染后，4%～5%的患者出现癣菌疹，典型皮损为发生于面部和躯干的丘疹、水疱和丘脓疱疹，少见的表现为离心性环状红斑、多形红斑、银屑病、荨麻疹、急性发疹性脓疱病和结节性红斑。检索Pubmed数据库(1952年1月至2013年5月)仅检索到15例脓癣伴结节性红斑样癣菌疹报道，发病年龄3～12岁，还有1例是35岁女性。结节性红斑可以在抗真菌治疗前或治疗后出现，但继续抗真菌治疗，皮疹自行消退，因此排除药物因素，可能是细胞介导的对真菌抗原或真菌产生的自身抗原的迟发型超敏反应。对接触的宠物如兔子、狗、猫和豚鼠要定期体检，以免人畜共患的真菌病发生，并且还要留意患者的居住地流行病史。

1.1.4 结节性红斑与病毒感染 还有报道人类免疫缺陷病毒(HIV)感染合并结节性红斑的报道。部分伴有上呼吸道感染的结节性红斑患者无ASO的升高，有可能是病毒感染所致。

1.2 结节性红斑与药物的关系 结节性红斑药物因素比较复杂。有3%～10%结节性红斑病例与口服溴化物、碘化物、避孕药、磺胺类青霉素抗生素有关。1

1.3 结节性红斑与系统性炎症疾病 结节性红斑可以与系统性疾病，如白塞氏病、炎症性肠病、风湿性关节炎、结节病、结缔组织病等系统性炎症疾病伴发。6结节性红斑可以伴发克罗恩病等炎症性肠病。克罗恩肠炎的发病与一氧化氮合酶(NOS)有一定关系。

崔荣等7发现结节性红斑患者皮损中也表达一氧化氮合酶。儿童结节性红斑患者可伴发于系统性疾病或恶性疾病，包括幼年特发性关节炎、白塞病、结节性发热性非化脓性脂膜炎、X连锁无丙种球蛋白血症、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。儿童结节性红斑病因多是系统性疾病表现之一，这与成人以结核等感染为主因明显不同。8Sweet病并发结节性红斑的病例也有报道。9另外，结节性红斑患者应该考虑结节病的可能，必要时需查肺部CT检查有无支气管旁淋巴结肿大。当结节病患者有气管旁淋巴结肿大并伴某些急性周围性关节炎、葡萄膜炎和结节性红斑病变时称急性结节病或Löfgren’s综合征。6

1.4 内分泌因素 有4%～6%的孕妇有结节性红斑皮损，这可能与雌性激素和孕激素分泌较多有关。口服含雌孕激素的避孕药也可以导致结节性红斑皮损。1，2

1.5 恶性肿瘤 结节性红斑可能是恶性肿瘤在皮肤上的表现。最常见的恶性肿瘤为淋巴瘤和白血病，少见的为肠道胰腺肿瘤。1，2结节性红斑可提示疾病的发展，有霍奇金病史患者出现结节性红斑皮损很有可能是疾病复发。1，2Sullivan等10曾报道一例急性粒细胞白血病合并结节性红斑的病例。

2 结节性红斑的发病机制

2.1 免疫复合物介导的机制 目前大多数观点认为机体感染病原菌(结核、链球菌、麻风、病毒)后或者在原发病的活动期，可溶性致病菌抗原与致敏淋巴细胞相互作用，刺激机体产生特异性抗体、形成免疫复合物，该复合物随血流沉淀在皮下脂肪小叶间隔血管壁上，激活补体系统，产生局部炎症，从而病理上呈现典型间隔性脂膜炎的表现，一般没有血管炎，但白塞病结节性红斑和麻风结节性红斑有血管炎表现。李保强等11应用免疫组化的方法检测18例结节性红斑患者皮损中IgG、IgA、IgM及C3阳性率均达60%，IgM阳性率达100%。

2.2 细胞介导的迟发型变态反应 有一些结节性红斑未发现免疫复合物沉积，很可能是抗原导致的迟发型变态反应。干扰素－1(IFN－1)和肿瘤坏死因子(TNF)是涉及到巨噬细胞活化的重要因子，可增强其杀菌活性进而控制感染。在EN患者外周血单核细胞和活检组织中均检测到IL－2和 IFN－γ基因表达的增加，提示EN患者中存在着极化的Th1细胞反应，该反应有利于细菌的清除。患有EN的结核病儿童与单纯的结核病儿童相比，前者具有更高水平的致炎细胞因子IFN－γ、TNF及低水平的IL－10，说明合并有EN的结核病患儿的宿主炎症反应更剧烈。这种剧烈的炎症反应有利于结核菌的清除。其次，EN患者外周血T淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋百分率较对照组明显下降，同样提示着存在细胞免疫功能紊乱。12另外在PPD试验中，人体对结核菌素及其代谢产物的细胞免疫属于第IV型(迟发型)变态反应，是反映机体细胞免疫功能的一项指标。临床观察到部分结节性红斑病例会出现PPD试验弱至中等阳性，但未找到结核菌感染的确凿证据，这一事实也同样说明本病的确存在细胞免疫机制紊乱。13唐娟等14报道1例急性痘疮样糠疹合并结节性红斑的病例。张峰等15报道1例以结节性红斑为表现的恶性T细胞淋巴瘤。急性痘疮样糠疹发病与T细胞密切相关，大多数可自愈，但也可以转变为恶性T细胞淋巴瘤疾病。

2.3 低分子炎症介质参与结节性红斑的发生 细胞因子与炎症介质之间的协调作用在诱导特异性体液及细胞免疫方面起较大作用。

研究发现细胞间黏附因子－1(ICAM－1)在白塞病患者结节性红斑的皮损中表达明显。它是淋巴细胞功能相关抗原(LFA－1)的配体，促进中性粒细胞与内皮的黏附。血浆GMP－140是目前最具特异性的血小板活化分子标志物，参与炎症及免疫等反应。白塞病伴发结节性红斑的患者病理提示血管炎的发生，患者往往能检测到介导血管炎的炎症因子。有研究发现白塞病结节性红斑患者血浆中6－酮－前列腺素－1a (6－keto－PGF1a)升高，经治疗后患者血浆中的G－keto－PGF－1a水平降至正常。6－keto－PGF1a水平升高也提示血管内皮损伤。白塞病患者血清AECA(抗血管内皮细胞抗体)升高，尤其白塞病同时伴有结节性红斑的患者明显升高。AECA参与了多种血管炎性的疾病，提示内皮细胞功能活跃，血管炎症发生。皮下脂肪间隔中活化的中性粒细胞释放ROI(reactive oxygen intermedia)促进炎症的发展。黄建国等16发现结节性红斑患者血清总IgE和MAO升高。单胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)是5－HT合成及代谢的关键酶。5－HT是一种重要的神经递质和炎症介质，影响血管的渗透性。淋巴细胞的渗出导致周围组织的炎症、水肿、红斑。17，18推测当致敏原(如细菌、真菌等)刺激时，Langerhans细胞递呈启动免疫级联反应，联接IgE抗体、5－HT与5－HT抗体结合，在MAO参与下分解5－HT或/和激活特异性T细胞，造成皮肤炎症出现结节性红斑。

总之，结节性红斑的发病机制复杂，大多数是免疫复合物导致的异常免疫反应，也可以是机体对抗原的迟发型变态反应。

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(收稿:2014－09－27 修回:2014－11－09)

·病例报告·

Causes and pathogenesis of erythema nodosum

ZHANG Chen，GAO Bing-ai，CHEN Yu-xin，et al.Department of Dermatology，Beijing Aerospace General Hospital，Beijing，100076

Erythema nodosum(EN)is an inflammatory disease characterized by the inflammation of the subcutaneous fat.The onset of EN isassociated with streptococcus infection，tuberculosis，HIV，autoimmune disease(inflammatory bowel disease，Behcet's disease，sarcoidosis)，pregnancy，medications and cancer. The pathogenesis of erythema nodosum is involved in the deposition of immune complex and delayed type hypersensitivity.

erythema nodosum；cause；pathogenesis

北京航天总医院皮肤科，北京，100076