淫羊藿在勃起功能障碍治疗中的研究进展

陈学勤 综述 姜 睿 审校泸州医学院附属医院泌尿外科（四川泸州 646000）

淫羊藿在勃起功能障碍治疗中的研究进展

陈学勤 综述 姜 睿 审校
泸州医学院附属医院泌尿外科（四川泸州 646000）

勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）是指持续或反复不能获得或维持充分阴茎勃起而无法完成满意性行为的情况[1]，好发于40岁以上的中老年男性，严重影响患者的生活质量。许多因素（如心血管疾病﹑糖尿病﹑外伤手术、精神压力等）均可导致ED发生。目前，5型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type5 inhibitors，PDE5Is）为治疗D的首选药物，其有效率为60%～70%，部分患者疗效不佳，且多数患者停药后勃起功能不能维持[2]，因此需要寻找新的治疗ED的药物。中医药治疗ED有着悠久的历史，淫羊藿是一种重要的中药材，被广泛的用于改善ED。本文就淫羊藿治疗ED的研究进展作一综述。

一、淫羊藿的主要成分

淫羊藿为中国传统补益中药，别名-仙灵脾，为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿的全草。淫羊藿的主要有效成分为黄酮类化合物，主要含有淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ等，淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，它是淫羊藿中提取出的一种无定形黄色粉末，熔点在231℃～233℃之间，经胆汁排泄是淫羊藿苷的主要排泄途径[3]。口服淫羊藿后，所含的淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ被吸收入血，部分淫羊藿苷在肠道细菌水解作用下水解成淫羊藿次苷Ⅱ，淫羊藿次苷Ⅱ比淫羊藿苷吸收速度快，血浆药物达峰值浓度时间短，半衰期长，淫羊藿次苷Ⅱ是淫羊藿苷在体内的主要活性形式[4, 5]。

二、淫羊藿治疗EDED的分子机制

1. 对一氧化氮合酶（NOS）的影响：阴茎勃起是在神经内分泌调节下的阴茎动脉、阴茎海绵体、阴茎静脉回流等一系列的血流动力学的变化过程。一氧化氮（NO）是阴茎勃起过程中重要的信号分子，NOS能够催化产生NO，NOS有3种亚型，即：内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）[6]。nNOS定位于人阴茎海绵体神经细胞，eNOS 定位于血管内皮细胞，两者在海绵体平滑肌松弛过程中均起重要作用，iNOS在正常的海绵体组织中不表达，而在病理进程中可能呈现双重作用[7]。NOS亚型在海绵体组织中的表达和活性与阴茎勃起功能密切相关，在糖尿病性、老龄和去势等动物阴茎海绵体组织中，NOS表达水平显著降低[8, 9]。淫羊藿苷通过提高NOS活性，增强NO-cGMP 信号通路表达，舒张阴茎海绵体平滑肌，促进阴茎勃起[10]。淫羊藿苷可以通过提高nNOS 和eNOS的表达水平，改善去势、动脉性等ED大鼠的勃起功能[8]。长期口服淫羊藿苷，可以提高去势、血管及神经损伤等ED大鼠阴茎海绵体平滑肌中nNOS 和iNOS的基因和蛋白表达，对ED病理变化有修复作用，从而改善勃起功能，这种效应与睾酮的影响无关[11, 12]。淫羊藿次苷Ⅱ可增强动脉内皮细胞eNOS表达，提高NOS活性[13]。淫羊藿次苷Ⅱ通过增加大鼠阴茎海绵体组织nNOS的表达和活性，提高细胞内cGMP水平，恢复nNOS阳性神经，防止海绵体平滑肌萎缩，预防阴茎纤维化[14-15]。iNOS对糖尿病大鼠模型海绵体组织具有保护作用， 这种保护作用是通过抗纤维化、抗氧化作用、保护平滑肌细胞同时减少其凋亡完成的[16]。淫羊藿苷对雄激素部分缺乏的大鼠具有保护作用，也表现在可以减少阴茎海绵体平滑肌细胞的凋亡率[17]，但这种作用是否与 iNOS有关，有待进一步的研究。

2. 对PDE5的影响：在阴茎组织中，NO-cGMP信号通路诱导勃起发生，而松弛过程则需要磷酸二酯酶5（PDE5）水解完成，PDE5降解cGMP，使细胞内cGMP浓度降低，抑制PDE5的活性可以提高cGMP在海绵体内的活性和浓度，引起平滑肌松弛和阴茎勃起，此即为PDE5I治疗ED的机制，抑制PDE5活性的药物均可引起阴茎勃起[18]。淫羊藿苷能明显抑制PDE5活性，增加cGMP在阴茎海绵体平滑肌细胞内的浓度，增强NO-cGMP通路活性，从而松弛阴茎海绵体平滑肌，改善勃起功能[19]。淫羊藿苷对cGMP特异性PDE5活性的抑制作用呈浓度依赖性，且抑制效果较cAMP特异性PDE4的抑制效果高167倍，从而选择性提高cGMP浓度而增强勃起功能[20]。进一步的研究证实淫羊藿苷主要抑制PDE5的3种异构体：PDE5A1、PDE5A2及PDE5A3，而三种PDE5结构略有不同，但3种亚型具有相似的cGMP催化活性和药物敏感性[19]。淫羊藿苷能够显著降低PDE5在阴茎海绵体平滑肌中的表达，减少cGMP的降解，提供cGMP在阴茎海绵体平滑肌细胞内的浓度，增强NO-cGMP通路活性，从而松弛阴茎海绵体平滑肌，改善勃起功能[21]。淫羊藿苷能明显降低PDE5A1、PDE5A2这两种亚型在大鼠阴茎组织的表达，而PDE5A1可能是淫羊藿苷对PDE5mRNA调控的主要目标[22]。淫羊藿次苷Ⅱ可与PDE5的功能域结合而显著抑制其酶活性，淫羊藿次苷Ⅱ主要与PDE5A1的活性位点结合而抑制其活性，这种抑制作用至少是抑制PDE5其他亚型的10倍。淫羊藿次苷Ⅱ的PDE5抑制作用约为西地那非对PDE5抑制作用的十分之一[14]。

3. 对RhoA/Rho激酶信号通路的影响：RhoA/Rho激酶信号通路是近年来发现的介导海绵体血管收缩的信号系统，RhoA/Rho激酶可以抑制体内eNOS蛋白表达水平及活性，使得cGMP水平降低[23]。Rho激酶是一种苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，主要存在ROCK1和ROCK2两种亚型，两种亚型在啮齿类动物及人的各个组织器官，包括各个器官的血管组织上均有表达，RhoA/Rho激酶信号通路参与阴茎勃起过程，RhoA/ Rho激酶-钙离子敏感途径对于保持海绵体平滑肌收缩张力、维持阴茎疲软状态至关重要[24]。RhoA/Rho激酶信号通路在ED的发生中起重要作用，糖尿病、高血压、老年等大鼠阴茎海绵体内Rho信号通路增强。Rho激酶抑制剂注入大鼠阴茎海绵体，可使血管舒张，海绵体内压增高，且其途径是非NO依赖性的血管舒张途径[25]。淫羊藿能够抑制自发性高血压大鼠阴茎海绵体组织内RhoA /Rho激酶的表达及活性，使Rock2的表达降低，减弱平滑肌收缩的作用，协同松弛海绵体平滑肌细胞，从而改善阴茎勃起功能[21]。

4. 增强海绵体平滑肌增殖，减少自噬：ED患者海绵体组织平滑肌细胞/胶原纤维（SMC/CF）显著降低[26, 27]。糖尿病ED患者的阴茎海绵体平滑肌组织和血管床中，糖基化终产物（advanced glycosylation end products，AGE）的浓度增加[28]。糖基化终产物通过干扰离子通道，间隙连接和受体，使钙离子释放和血流量均减少，导致平滑肌细胞松弛机制受损[29]。糖尿病大鼠的勃起功能下降与SMC增殖下调和SMC/CF比例的下调有相关，其海绵体平滑肌细胞有过度自噬现象，均与mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路下调有关。淫羊藿次苷Ⅱ可能通过下调AGE的浓度，减少自噬和调节mTOR通路来增强阴茎海绵体SMC增殖、增加SMC/CF比例改善糖尿病ED大鼠阴茎勃起功能[30]。淫羊藿苷对雄激素缺乏的ED大鼠以及糖尿病ED大鼠阴茎海绵体组织具有保护作用，表现在可以减少阴茎海绵体平滑肌细胞的凋亡，提高阴茎海绵体平滑肌细胞的含量,从而改善大鼠勃起功能[17]。

5. 激活内源性干细胞：人体内各器官均存在多能分化潜力的干细胞或前体细胞，称为内源性干细胞，这些细胞的增殖、分化，对于组织稳态和损伤后修复具有重要作用。通过激活内源性的干细胞而改善再生反应以治疗退行性疾病，可能提供了一个新的思路[31]。干细胞可以进行自我更新和维持长时间的增殖分化，而且可以分泌大量的神经营养因子，不同组织来源的干细胞、基因转染的干细胞、干细胞裂解液以及组织工程等已成功应用在ED的治疗中[32]。淫羊藿及其提取物对内源性干细胞具有直接促增殖作用，淫羊藿可通过动员与提高激素、细胞因子水平激活内源性干细胞，发挥机体储备的潜力而治疗疾病[33]。ED的发生与阴茎海绵体神经损伤，海绵体平滑肌细胞减少，胶原沉积，nNOS阳性神经减少和沃勒变性有关。阴茎内源性干细胞可能主要位于白膜下和海绵窦周围，淫羊藿次苷Ⅱ能够明显恢复nNOS阳性神经，保护海绵体平滑肌，防止海绵体平滑肌萎缩、纤维化，改善勃起功能，这种作用可能是通过增强内源性干细胞的分化的机制来实现的。淫羊藿次苷Ⅱ增强内源性干细胞的分化可能是由于p38蛋白激酶的激活引起的[34]。

6. 淫羊藿联合其他中药途径：淫羊藿苷可以通过增加自发性高血压大鼠阴茎海绵体内eNOS和nNOS的表达，降低PDE5的表达和RhoA/Rho激酶的活性，提高其最大海绵体内压与平均动脉压比值（ICPmax/ MAP）；灯盏花素可抑制自发性高血压大鼠阴茎海绵体内RhoA/Rho激酶Rock1、Rock2的表达的及活性，提高实验动物的ICPmax/MAP；两者协同作用改善自发性高血压大鼠的ICPmax/MAP，较单一用药疗效更好[21]。

三、淫羊藿治疗勃起功能障碍的临床应用

中药淫羊藿用于临床治疗ED已经有超过千年的历史。对轻中度ED患者进行口服'淫羊藿苷（纯度99.8%）片治疗（100 mg，每日3次，共1个月），利用国际勃起功能障碍评分表（IIEF5）进行安慰剂对照研究，结果显示淫羊藿苷能显著增强阴茎勃起功能，临床有效率达75%，除少数轻度胃肠道刺激症状外无明显全身性副作用[35]。临床应用从淫羊藿中提取的脱水淫羊藿素（淫羊藿苷代谢产物之一）同系物治疗中老年男性ED，可以提高阴茎勃起强度和勃起持续时间，疗效与PDE5抑制剂枸橼酸西地那非无明显差异[36]。

四、总结

淫羊藿治疗ED疗效确切，具有多靶点作用的特点，目前关于淫羊藿与治疗ED研究的样本量较小、观察的时间较短。而长期低剂量应用淫羊藿治疗ED的临床效果以及淫羊藿通过激活干细胞修复受损的阴茎海绵体及勃起神经的详细机制等有待进一步深入研究。随着淫羊藿治疗ED机制研究的更加深入，淫羊藿治疗ED必将具有广泛的应用前景。

致谢：本课题由四川省科技厅基金（14JC0803）基金项目资助

关键词淫羊藿; 勃起功能障碍

参 考 文 献

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（2015-02-27收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.018

中图分类号R 698.1