纤维蛋白原与缺血性脑血管病的研究进展

胡晓飞，王晓芳，王 妮综述 吕晓红审校

脑卒中是当今危害人类健康的常见病之一，其中缺血性脑卒中占脑卒中总体病例的80%。缺血性卒中又称脑梗死(cerebral infarction)，是指各种原因所致的脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征［1］。该病的高致残率、高死亡率特点，几乎让人们“谈栓色变”，其发生与多种危险因素相关，包括代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)-肥胖、高血压、糖尿病、血脂紊乱、高同型半胱氨酸血症、C 反应蛋白(C Reactive Protein，CRP)、炎症因子、血液粘稠度、血脂、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)等。为降低其致残率、死亡率，对该病危险因素的研究也逐渐深入。针对纤维蛋白原，缺血性脑血管病的降纤治疗也应用于临床。本文将从以下方面对纤维蛋白原与缺血性脑血管病的关系进行综述。

1 纤维蛋白原与缺血性脑血管病常见危险因素的联系

现已公认，高血压、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血症、超敏CRP 是缺血性脑血管病的危险因素。已有研究证实，纤维蛋白原与上述危险因素有着一定的联系。

1.1 纤维蛋白原与高血压 众所周知，遗传因素、饮食习惯、精神及神经内分泌调节机制在高血压病的病因学中占有重要的地位，而目前我们所知的炎症因子不仅参与免疫应答和炎症反应过程，而且在高血压的发生、发展及转归中也扮演着极重要的角色。

高血压是一种慢性炎性反应的疾病，主要的表现在于炎性因子对血管内皮的影响［2］。而纤维蛋白原作为一急性期反应蛋白，炎症反应后，纤维蛋白原水平常常升高，并参与体内炎症及免疫反应［3］。据此推测，纤维蛋白原与高血压可能存在一定的关联性。Lakoski［4］等在通过对6814 名年龄在45～84 岁的人群研究中发现炎症因子(IL-6、CRP、FIB)与高血压存在一定的正相关;英国剑桥大学的Danesh 等对纤维蛋白原与心血管疾病进行了研究，结果表明，在各年龄组(40～55、56～65)中，纤维蛋白原的水平与高血压呈线性相关。然而Kwok Leung Ong［5］等研究则证明纤维蛋白原对人血压的影响与性别有关，在男性患者中这种影响更为显著。由此可见高血压患者与其纤维蛋白原水平的关系，研究结果仍有争论［6］。

纤维蛋白原促进血压升高的原因主要考虑有:(1)FIB与血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa 结合，从而激活血小板，促使血小板聚集，血小板释放去甲肾上腺素等缩血管活性物质增多［7］。(2)FIB 可增加血浆和全血黏度，改变血液流动性及增高内皮的切变应力，内皮细胞在调节血管的正常状态、生长及结构方面至关重要。而内皮细胞却是高血压损害的重要靶器官之一，其功能损害导致的内皮舒张因子与收缩因子失衡又是构成高血压的发病机制之一。内皮素(endothelin，ET)是内皮细胞产生的具有强大缩血管作用的活性肽，在原发性高血压(essential hypertension，EH)的发生和病理过程中起着重要作用。ET 水平的升高是由于血管内皮损伤或受刺激后ET 释放增加所致，而FIB 可改变血液流动性及内皮的切变应力，内皮细胞受刺激后，ET 释放增加，又可促使EH 的病情发展。(3)FIB 与吞噬细胞和中性粒细胞表面的特异性受体结合后，可促使白细胞聚集并粘附于内皮，导致小血管管腔阻塞，从而引起高血压。(4)FIB 也可引起外周血管阻力增加，促使动脉粥样硬化的发生，脉搏反射波幅度增加，传导速度加快，血压升高［8］。

1.2 纤维蛋白原与糖尿病 糖尿病是是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌或(和)作用缺陷所引起的。其主要特点是三大营养物质的代谢异常，同时伴有高血脂和高凝状态。Kafle DR［9］等研究显示与没有糖尿病的冠脉综合征的患者相比，糖尿病患者体内纤维蛋白原的水平明显增高，并且还发现人体内纤维蛋白原的水平与体内糖化血红蛋白的水平呈正相关。Marijan Bosevski［10］等研究中发现糖尿病患者，血液粘度通常显著升高。而众所周知，血浆粘度主要取决于纤维蛋白原的多少，它是所有凝血因子中含量最高的一种凝血蛋白是反映凝血亢进和纤溶活力下降的指标，是血栓形成的前提物质。糖尿病患者中纤维蛋白原含量较正常升高，提示糖尿病患者体内普遍存在高凝状态。糖尿病患者血浆中纤维蛋白原升高可能的机制有:(1)糖尿病患者血浆中的蛋白质成分如胆固醇、甘油三酯增高，刺激肝脏合成纤维蛋白原升高，造成了血浆黏度升高。(2)血液中纤溶活性的调节主要取决于内皮细胞分泌组织性纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)与纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的相对比例，血小板α 颗粒中富含PAI-1，而且3/4 储存于血小板中，可抑制纤溶酶原激活剂的活性，使血浆中纤维蛋白浓度增高。此外，血浆中的一些脂蛋白与纤溶酶原激活剂竞争结合FIB，从而抑制纤溶酶的活性，FIB水平增高［11］。

另有研究显示当纤维蛋白形成时，tPA 不能或较少地结合其表面，使纤溶酶产生减少，故不能快速催化降解纤维蛋白。还有研究显示2 型DM 患者长期血糖控制不良时，其糖化纤维蛋白原和糖化纤维蛋白浓度可为非糖尿病患者的数倍。而糖化后的纤维蛋白被纤维蛋白溶酶分解的能力下降，组织中纤维蛋白沉积增加，加上红细胞物理性状变化，血小板凝集粘着以及前列腺素代谢改变，使血管管腔狭小、闭塞和组织缺氧。慢性高血糖可产生糖基化终产物(advanced glycation end producet，AGEs)，它能使血小板上的纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合增强，促使血小板聚集，导致血小板聚集增强。另有学者指出糖尿病导致的微血管病变不仅与代谢紊乱等因素有关，而且凝血、纤溶系统功能失调亦起到极为重要的作用，主要表现为tPA 减少及PAI 增多，机制考虑为糖尿病患者血管的内皮细胞受损，tPA 合成与释放减少，而其抑制物PAI 却增加，即血管壁表面tPA 与以PAI 失去动态平衡，造成内源性纤溶功能下降，引发血栓形成。对于血浆PAI 增高的解释，主要是由血管内皮细胞产生，但在血液中PAI 的3/4 储存在血小板中;当血小板活化后，PAI 被大量释放到血中。综上所述，糖尿病患者体内纤维蛋白原水平较正常升高，而纤维蛋白原的增高可增加糖尿病对人体的损害。

1.3 纤维蛋白原与血脂 目前认为纤维蛋白原作为凝血途径的重要环节，通过与血小板膜上的受体结合促进急性期血栓形成。曾有报道血浆纤维蛋白原水平增加以及内源性纤溶活性的降低均会增加血浆中游离脂肪酸的水平。Halle［12］曾报道高脂肪饮食、高脂血症导致血浆纤维蛋白原水平增高，并认为可能由于在高脂血症时，特别是高TG 血症时，肝脏合成极低密度脂蛋白增加的同时，也伴有凝血因子合成的增加，富含TG 的脂蛋白与凝血因子接触后，可使凝血因子处于激活状态，血液则处于高凝状态。

1.4 纤维蛋白原与同型半胱氨酸高 国内外许多研究已经证实由于同型半胱氨酸(homocysteine)的代谢异常所致的高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病患者发病的独立危险因子。同型半胱氨酸与纤维蛋白原亦存在一定相关性，有研究显示同型半胱氨酸代谢过程中产生自发氧化，使氧自由基过氧化物生成增多，破坏内皮细胞的形态，使内皮细胞功能障碍，引起内皮细胞的凝血和抗凝血功能发生紊乱，并且增强血小板活性，增加其聚集和促进血管平滑肌细胞增殖，从而引起纤维蛋白原合成增加，且改变血液凝固状态，导致了血管性疾病的发生［13］。

1.5 纤维蛋白原与超敏C 反应蛋白 非特异性炎症是感染性炎症及自身免疫性炎症以外的炎症，无临床可见的局部和全身症状，是由先天免疫系统所介导的、反复慢性和亚临床性的过程。表现为急性相反应物质增加，如CRP、FIB、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、唾液酸、血清淀粉样蛋白A 等。目前，已有足够证据显示，高血压、肥胖、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病存在慢性、非特异性炎症，因此可以说炎症反应是代谢综合征的基础。

2 影响纤维蛋白原的因素

Kaptoge［14］等曾在对31 个前瞻性研究总计约154211 人的Meta 分析中发现脑血管病的危险因素(高血脂、高血压、糖尿病、炎性标志物)可以导致纤维蛋白原的升高，可控制的生活方式(吸烟、饮酒、体力活动、肥胖)亦与纤维蛋白原有一定关系，还有一些不可控制的因素(性别、年龄、种族、季节、社会经济地位)亦对纤维蛋白原有一定影响。

2.1 年龄 Vera Ignjatovic［15］等研究证实纤维蛋白原在质与量方面随年龄的增长会有所变化，随年龄的增长，纤维蛋白原在人体内的浓度有所增长;随年龄的增长，纤维蛋白原的聚合能力增强而被降解的能力会减弱，Kaptoge［14］亦有类似发现，但具体机制目前暂不能完全阐明，有人指出随人年龄的增长，人群血栓性疾病的发生率增加，纤维蛋白原作为血栓性疾病的指标，故纤维蛋白原水平亦增加，亦有人则认为是由于随着人年龄的增长，人体降解纤维蛋白原的能力下降所致，其具体机制有待于进一步深入研究。

2.2 性别 性别与纤维蛋白原的水平目前暂不能完全明确;Kaptoge［14］指出在排除其他可能影响纤维蛋白原水平的因素的影响后，女性比男性体内纤维蛋白原水平高大约0.16 g;但也有研究发现性别对纤维蛋白原的影响微乎其微;两者之间的关系需进一步研究。

2.3 吸烟 吸烟是目前一致公认可增加纤维蛋白原浓度的最主要因素，并存在着明显的剂量依赖关系;吸烟时间越长、量越大、吸烟指数(Smoking Index)越高，FIB 水平也越高［16］。曾有研究发现，现在戒烟者比不戒烟者FIB 水平低，并且减少了心脑血管疾病的危险性，其机制可能因为长期吸烟对机体肺脏产生慢性刺激，促使巨噬细胞释放IL-6，后者进一步促进转录调控因子与FG 基因启动区的IL-6 反应元结合，从而引起FG 基因转录效应增强，最终导致FG 浓度增加［17］。

2.4 酒精 现已发现在缺血性脑血管病患者中，血管中存在着慢性的、较轻的、持续的炎症反应，相应的炎性反应标志物(CRP、纤维蛋白原等)在这类患者中也存在一定程度的升高。Brien［18］等在META 分析中发现，适量的酒精摄入(女性≤15 g/d，男性≤30 g/d)可减轻上述炎症标志物对血管的损害，同时可相应升高一些对脑血管有一定保护作用的因子:高密度脂蛋白、载脂蛋白A1、脂联素，并可降低纤维蛋白原的水平;Tochi M［19］亦有类似发现，同时他们还发现那些不饮酒的人群体内纤维蛋白原水平相对更高，并认为上述变化与酒精的抗炎及抗氧化作用有一定关系;而酒精的上述作用，Sara Arranz［20］认为与酒精内的多酚类物质(白藜芦醇、花青素、黄酮醇)有关。

2.5 体育锻炼 体育锻炼和纤维蛋白原的影响与锻炼的强度及时间有关。短期锻炼可以升高血管病患者体内纤维蛋白原的浓度［21］:有研究表明患有心脑血管疾病的患者在锻炼后的20 min 内即可检测到体内纤维蛋白原的水平增高。Manuel A 等［22］研究发现长期的体育锻炼可使体内纤维蛋白原的浓度较正常降低。经常参加体育锻炼的人群比缺乏体育锻炼的人群体内纤维蛋白原的浓度低约0.16 g/L［17］。体育锻炼降低纤维蛋白原浓度考虑与体育锻炼的抗炎机制有关。

2.6 肥胖、体重指数(body mass index，BMI)BMI 是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度的一个标准。Tarango C等［23］研究证实，肥胖患者体内有较高浓度的纤维蛋白原水平;纤维蛋白原由2 条有3 个肽链(Aa，Bb，and γ)的蛋白质组成，Lovely R 等［24］发现在肥胖患者中纤维蛋白原中γ 链的浓度明显升高，而此链的升高使心脑血管疾病的发生率增加［25］。曾有研究证实BMI＞30 者纤维蛋白原水平较BMI＜25 者明显升高。这种BMI 的影响对女性的影响比对男性的影响大2 倍。

纤维蛋白原作为缺血性脑卒中的独立危险因素，可能在缺血性脑卒中的进展、恶化等方面亦起到一定作用，作为临床医生，在治疗上不仅要控制可能导致纤维蛋白原升高的因素，同时对于病情恶化的缺血性脑卒中患者，注意纤维蛋白原的动态变化，以在治疗上指导我们;同时在二级预防方面，对于可能导致纤维蛋白原升高的可控因素，我们亦应告知患者，以便做到更好的预防缺血性脑卒中的发生，从而减轻家庭甚至社会负担。

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