抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎叠加Hashimoto 脑炎临床特点分析并文献复习(附1 例报告)

胡洪涛，郭笑磊，李 墨，赵旭辰，庞 英，闫 欣，闫立荣

边缘系统脑炎是一组累及边缘系统结构，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和频繁癫痫发作等三联征为特点的中枢神经系统炎症。本病可以分为两类:一类与肿瘤相关，也称为副肿瘤相关边缘系统脑炎［1］，主要与上世纪90 年代以来陆续发现的一些抗神经元抗体如抗Hu 抗体、抗Yo 抗体、抗Ri 抗体、抗Ma2 抗体、抗CV2/CRMP5 抗体等相关，这些抗体多与恶性肿瘤尤其肺癌、睾丸癌等有关，抗体位于神经元内，免疫治疗效果欠佳，称为传统边缘系统脑炎。第二类边缘系统脑炎提出始于2001 年，发现与一些新型抗体相关，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)抗体、α-氨基-3 羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)抗体、γ-氨基丁酸B 型受体(GABABR)抗体、富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGi1)抗体和接触蛋白相关蛋白-2(Caspr2)抗体。这些抗体位于神经元表面，除少数患者与畸胎瘤或淋巴瘤等肿瘤有关外，大多数患者不合并肿瘤，免疫治疗效果明显优于第一类，又称为新型边缘系统脑炎［2］。新型边缘系统脑炎中以抗NMDAR 脑炎最为多见［3］，抗LGi1 脑炎相对罕见，国内从2013 年报道第1 例抗LGi1 脑炎病例至今，4 个中心仅共报道过10 例［4，5，7，8］，这10 例患者除共同具备抗LGi1 抗体阳性外，临床与影像表现均有不尽相同之处.我们收治确诊的1 例抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎，因叠加了Hashimoto 脑炎且合并多种自身抗体阳性，又不完全同于既往的病例报道。现将该病例详细的临床及影像学资料进行总结，并辅之以文献复习，以期进一步加深同道对于本病的认识。

1 材料和方法

1.1 临床资料 患者，女性，56 岁，农民，文盲。主因“发作性神志欠清、面部肩部不适并面部抽动2 m”于2013 年11 月25 日由我院神经内科门诊收入病房。患者2 个月来无明显诱因出现发作性神志欠清晰，呼之不能正常对答，仅可作简单应答，但又明显表现出不愿意应答。发作时问其有何不适，诉头面部、肩部、上肢麻木。患者发作时表情痛苦，并面部不自主抽动，尤以口周抽动为主，有时伴有轻微呻吟。每次发作一般持续约数秒钟即结束，发作过后不能对发作过程清晰回忆。患者以本发作类型最为多见，发作频度有时1 h 内可达10 次。另诉间断发作性嗅到大葱味道，每次幻嗅发作持续1～2 min，但此种发作不频繁。发作时不伴四肢抽搐和二便失禁，无口吐白沫和唇舌咬伤。家属诉患者自发病后反应迟钝，日常的语言沟通交流也有障碍，有时答非所问，患者自发病以来变得淡漠、退缩，有性格改变。在当地医院行头部CT 检查未见到异常，做普通脑电图检查结果“异常”，当地医生诊断为癫痫，给予卡马西平100 mg 2 次/日治疗，1 w 后药量增至200 mg 3 次/日。服药大约2 w 左右时发作次数曾稍有减少，之后便一直应用卡马西平维持。但发病1 m 后，发作次数又变得频繁，增至每日发作近百次，发作时表现同前。今为进一步明确诊治，来诊。患者自发病以来，无发热，无肢体瘫痪、无体重减轻。既往史、个人史、家族史无特殊。入院后查体:神志清楚，表情淡漠，主动语言偏少，近记忆力减退(例如不能正确回答当日早餐食谱;皮球国旗树木3 种物品，仅能回忆起皮球)，而远期记忆尚好(能够回答3 个孩子的生日、老家地址等)，计算力明显减退(不能正确回答100 -7=?)，查体中看到了患者发作，发作时不能与外界进行正常语言交流，口周及面部肌肉有不自主抽动，发作持续约5～10 s自行缓解。四肢肌力、肌张力未见到异常，腱反射对称存在，上下肢病理征未引出，脑膜刺激征(-)，左上肢可见到轻度意向性震颤。本患者为中年女性，亚急性起病，突出的临床表现为极为频繁的类似颞叶癫痫样发作，并记忆力、认知功能减退及精神异常，临床符合边缘系统脑炎的诊断。但需完善检查以除外病毒性脑炎、副肿瘤相关脑炎、自身免疫相关脑炎如hashimoto 脑炎等疾病的可能性。

1.2 入院后检查项目 入院后，安排常规入院检查，抽血查肿瘤指标、自身抗体谱系、抗甲状腺球带白抗体(Anti-Tg)、抗甲状腺过氧化酶抗体(Anti-TPo)、促甲状腺受体自身抗体(TRab)、腰椎穿刺脑脊液检查、脑炎相关自身抗体筛查、副肿瘤相关抗体谱筛查、头部MRI+DWI 序列检查、长程脑电图检查等。

2 结果

2.1 血液及脑脊液标本相关检查 血生化检查:空腹血糖稍偏高6.2 mmmol/L，血钠136 mmol/L(136-145);血全套肿瘤标志物(包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖链抗原125、19-9、15-3、鳞状细胞癌相关抗原、肿瘤相关抗原72-4)筛查均阴性;自身抗体监测组合1 即ANA +ENA 抗体谱:ANA 44 U/ml(40-55 为可疑)、抗核小体抗体可疑阳性、抗SmD1 抗体可疑阳性、抗SS-B/La 抗体阳性，其余自身抗体(-);甲状腺:T3 1.1 nmol/L (1.2-3.1)，T4 61.8 nmol/L(66-181);Anti-Tg 1067 IU/ml(＜115);Anti-TPo ＞600 IU/ml(＜34);TRab 0.81 U/L(0-1.75);血清梅毒抗体、HIV 抗体均(-)。脑脊液常规、生化、细胞学及TORCH、IgG 指数及鞘内合成率等检查:糖89 mg/dl(45-80)稍高外，其余均在正常范围。部分血和脑脊液标本送至中国医学科学院北京协和医院神经内科神经病理实验室查脑炎自身抗体，其中抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2 及抗CV2 抗体均(-)，但血和脑脊液抗LGI1 抗体均(+)，血和脑脊液抗NMDAR 抗体、抗AMPAR 抗体、抗GABABR 抗体、抗Caspr2 均(-)。上述抗体检测采用欧蒙医学实验诊断股份有限公司提供的试剂盒(货号Fa112d-1)。

2.2 影像学及其他检查 患者胸部CT 扫描结果:右肺中叶内侧段小叶中心型肺气肿，双肺间质性改变。盆腔彩超:宫颈可见多个囊肿(最大直径0.3 cm)、子宫底及子宫体、卵巢未见到明显异常。甲状腺彩超:甲状腺弥漫样肿大。头部MRI 扫描:双侧海马区、右侧颞叶内侧面在T2、Flair、DWI 等序列上可见异常高信号病灶，无增强。脑电图检查:各导有多量4-7c/s 低-中-高幅棘波、尖波、阵发性高幅棘波、棘尖综合波爆发，呈中长程节律，波幅以中-高幅为主，双侧波幅基本对称，闪光刺激时尖波增多。蒙特利尔认知评估量表(MoCA):8 分(满分30 分)，简易精神状态量表(MMSE):13 分(满分30 分)。

2.3 治疗和预后 根据患者临床表现和辅助检查资料，诊断为抗LGI1 抗体阳性相关的边缘系统脑炎，同时叠加了Hashimoto 脑炎。因患者经济状况差，不能承担静脉丙种球蛋白的治疗费用，经与患者家属反复协商后决定给予静脉甲基强的松龙冲击治疗方案(具体方案是1000 mg 静点3 d 后依次剂量减半直至120 mg 静点3 d，然后改为强的松60 mg口服QD，之后仍为每3 d 剂量减半方式直至减为10 mg，口服3 d 后停用)，激素治疗同时，给予了补钾、抑酸、补钙等治疗。鉴于患者记忆力减退明显，加用了盐酸多奈哌齐(5 mg/d)口服治疗。激素治疗后，患者发作次数明显减少，住院治疗共33 d，出院时已经几乎完全无发作。出院后4 个月、12 个月先后共门诊随诊两次，患者未再有癫痫发作，记忆力基本恢复，日常生活能力恢复至发病前，仍没有发现肿瘤迹象。因经济原因，患者未再复查头部MRI。

3 讨论

抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎是近年才被认识的一种自身免疫相关脑炎。LGi1 抗体与Caspr2抗体同属于电压门控钾离子通道复合物抗体［8］，它们的靶抗原是跨突触复合物蛋白组分或细胞粘附分子，其中LGi1 是一种分泌性蛋白质，通过调节突触前Kv.1 通道和突触后AMPA 受体而影响突触间隙的传递，对神经元的应激调节发挥作用［9］。本病临床上属于罕见，且目前检查手段尚不够普及，极易误诊漏诊，但假如能够及时得以诊断，绝大部分患者免疫治疗效果较好，属于可治性疾病，故及早正确诊断本病意义重大，需要我们神经科医生了解认识本病的临床特点。

3.1 抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎的临床特点 Shin 等报道125 例确诊的自身免疫相关脑炎中［10］，LGi1 抗体阳性14 例(占11.2%)。本病平均发病年龄为57 岁(44～79 岁)，男性患者占到65%，大多数为单相病程，少数可有复发。本病属于边缘系统脑炎，故边缘系统脑炎的基本临床特点即以近记忆力下降为突出表现的认知功能障碍、精神行为异常、频繁癫痫发作也多见于本病。本患者病程中也出现了明显的记忆力下降以及精神淡漠的精神症状。除了经典的边缘系统脑炎表现外，对于本病比较有诊断意义的临床特点还有两个。(1)特殊发作类型的癫痫，即面、臂、上肢肌张力障碍样发作(FBDS)。Irani 等［11］将FBDS 描述为发作频繁(每日发作可达上百次)、短暂(短至每次发作可仅持续数秒)、刻板的运动发作。主要累及面部、肩部及上肢等部位，既可为抽动，也可为肌张力障碍样发作，伴或不伴意识障碍。抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎发作形式还可以表现为典型的颞叶癫痫样发作，甚至全面强直阵挛发作。绝大部分癫痫发作出现在边缘性脑炎其他症状之前，对常规抗癫痫药物治疗有抵抗，但对免疫治疗效果好。本患者的发作形式有两种，其中发作频繁的符合FBDS，频度极高、以面部为主、发作时意识模糊、卡马西平效果极差而激素治疗效果很好;频度低的发作即发作性嗅到大葱味道，则是类似颞叶癫痫的钩回发作。FBDS 发作虽然对卡马西平治疗效果差，但目前仍然认为它是归于癫痫发作而非肌张力障碍发作。Andrade 等［12］和Barajas 等［13］研究均发现，FBDS 患者脑电图检查均显示为发作性癫痫波，本患者的脑电图检查也发现了大量发作性尖慢综合波。以上脑电检查结果也说明FBDS 发作是一种特殊癫痫发作形式，而不是非单纯的肌张力障碍性发作。至于为何抗癫痫药物控制发作效果不佳，具体机制目前尚不清楚。(2)低钠血症，文献报道有些病例表现为顽固性低钠血症［14］(可能与下丘脑和肾脏共表达LGi1 基因有关)，但这并不绝对，有些病例是严重的顽固性低钠血症，有些病例是相对的低钠血症，还有些病例的血钠则完全正常。我们的患者在刚入院时血钠在正常值下限，入院期间给予了口服补充钠盐，之后复查血钠3 次，均在正常范围，故缺乏低钠血症并不是否定该病诊断的“红旗”指标。

3.2 血、脑脊液检查以及影像学特点 血及脑脊液LGi1 抗体阳性是诊断本病的特异性指标。大部分LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎不伴有肿瘤，文献报道本病脑脊液检查多无特异性，脑脊液可以有轻度蛋白增高及轻度炎症反应。本患者脑脊液常规、生化、细胞学均正常，也没有找到肿瘤证据。但本患者除了血、脑脊液LGi1 抗体阳性外，其他部分自身抗体除ANA 滴度稍高、抗核小体抗体可疑阳性、抗SmD1 抗体可疑阳性、抗SS-B/La 抗体阳性外，Anti-Tg 及Anti-TPo 也明显增高，提示本患者在LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎的基础上叠加了Hashimoto 脑炎，此种情况在国内之前报道过的病例中没有见到。Shin 等［10］回顾性分析14 例LGi1 抗体阳性相关边缘系统脑炎患者的头部MRI，其中有10 例患者显示异常，其中9 例均表现为颞叶内侧面高信号病灶，1例显示为累及双侧基底节、丘脑、中脑的多发性病灶。本患者MRI 检查时，在T2和Flair 序列上看到了双侧颞叶内侧及海马区明显的高信号病灶，属于本病的典型影像学表现。还有少数患者MRI 检查正常，尤其是在疾病的早期，但此时行PET 检查，常能显示海马区、基底节区高代谢改变，有些呈现低代谢改变，即PET 可以比MRI 更能敏感的显示LGi1抗体阳性边缘系统脑炎的病变，尤其在疾病早期。所以当临床上高度怀疑本病时，除了查LGi1 抗体外，假如MRI 检查未看到病灶，还可以考虑PET 检查。脑电图对于本病诊断无特异性，可以表现为一侧或双侧颞叶癫痫样放电，局灶或弥漫性慢波活动，本患者脑电图表现为全导联广泛高波幅慢波或棘慢、尖慢综合波，而非单纯颞叶内侧为主，这可能与本患者叠加了Hashimoto 脑炎有关。

3.3 Hashimoto 脑炎 Hashimoto 脑炎近年来报道逐渐增多，本病同属于自身免疫相关脑炎的一种。女性多见，伴有Anti-TPo 和(或)Anti-Tg 增高，以持续性或波动性神经、精神功能障碍以及对类固醇激素治疗反应良好为特征的脑炎综合征。此病根据临床表现分为两种类型，一为血管炎型，表现为反复卒中样发作;二是缓慢进展型，逐渐进展的痴呆、精神症状为主要表现，可以合并反复癫痫发作，癫痫发作形式多样［15］。本病的诊断要点［16］:脑病表现、血清甲状腺自身抗体异常增高、脑脊液排除其他病原体感染，同时排除肿瘤及副肿瘤，若对激素反应良好则更加支持本病诊断。我们的患者临床主体符合抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎，但同时也符合Hashimoto 脑炎的诊断，另外本患者还合并了其他几种自身抗体的阳性，以上这些现象也更加佐证了LGi1 抗体阳性相关脑炎的疾病本质是自身免疫机制。其他的自身免疫相关脑炎，一种疾病也可以叠加数种抗体标志物阳性，例如抗NMDAR 抗体叠加了水通道蛋白4 抗体(AQP4)或者髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体阳性。

3.4 鉴别诊断 诊断本病还需要除外病毒性脑炎、神经梅毒、CJD、副肿瘤相关性边缘系统脑炎等疾病。本患者无发热、无头痛及脑膜刺激征，脑脊液常规、生化、细胞学及TORCH 检查无阳性发现，不支持病毒性脑炎。脑脊液无炎性反应，梅毒抗体阴性也不支持神经梅毒。患者激素治疗后的良好反应可完全排除CJD。经过全面的影像学检查及肿瘤指标筛查可以基本排除病程急性期阶段合并肿瘤的可能，激素治疗的良好反应以及随访1 y 的过程中没有出现肿瘤迹象，也不支持副肿瘤相关边缘系统脑炎。

3.5 治疗与预后 目前抗LGi1 抗体阳性边缘系统脑炎推荐的一线治疗是类固醇激素、静脉丙种球蛋白或血浆置换等，绝大多数病例对于一线药物治疗反应良好。本病复发少见，常见于药物减量过程中，一线药物联合治疗可以减少复发。对于复发患者，可以考虑二线药物如利妥昔单抗或环磷酰胺［17］。由于至今报道的病例数仍然偏少，所以尚无推荐的标准免疫治疗方案。本患者应用大剂量甲基强的松龙冲击治疗后频繁癫痫发作及认知障碍、精神行为异常均很快缓解和改善，随访1 y 也无复发。文献报道的抗LGi1 抗体阳性相关边缘系统脑炎很少发现与肿瘤相关，故本病预后大多良好。Hashimoto 脑炎绝大多数((98%)对于激素治疗反应也是敏感的，约90%患者停药后无复发［15］。

综上，当临床中遇到急性或亚急性起病的记忆力下降、认知障碍、精神症状，尤其是频繁癫痫发作如FBDS 等高度指向边缘系统脑炎时，要想到存有本病可能，应该及时送检抗LGi1 抗体。有时本病还可以合并其他自身抗体阳性或其他自身免疫性相关脑炎如Hashimoto 脑炎。临床无顽固性低钠血症时不能排除本病诊断。该病免疫治疗效果很好，故尽早明确诊断非常重要。

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