遗传性脊髓小脑共济失调3型MRI检查的应用及进展

朱杨帆 陈涛 杨丹 张林明 梁丽拼

遗传性脊髓小脑共济失调3型MRI检查的应用及进展

朱杨帆 陈涛 杨丹 张林明 梁丽拼

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是一组以迟发、进展性小脑及其传入和传出连接功能退化为特点的遗传性神经系统变性疾病，该病根据基因、染色体位点及生化产物可分为SCA 1-SCA 29等约30种，中国发病率最高的亚型为脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)，其具有渐进性、隐匿性、遗传早现等疾病特点，但早期临床症状、体征不典型，该病临床体征与多发性硬化、多系统萎缩等疾病存在重叠性，难以通过临床体征来确诊SCA3。早期确诊SCA3并尽早针对性治疗有重要意义。近年来，MRI在SCA3的诊断、鉴别诊断、病情变化与神经系统结构异常病变的位置相关性方面有进一步的研究及发现，其中常规MRI扫描主要提供基础解剖结构成像及功能影像学成像基础信息，基于体素形态学分析(VBM)、扩散张量成像(DTI)、磁共振波谱成像(MRS)则对病变中脑实质代谢、微结构、血流灌注等变化有着较高的敏感性，本文对多种影像学技术在SCA3中的应用进行综述。

遗传性脊髓小脑共济失调； SCA3/MJD； 磁共振成像

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是一种隐匿性、进行性、高度遗传异质性神经系统变性病，主要累及人类中枢神经系统，目前发现的SCA1-29等若干亚型均为单基因遗传病，多为常染色体显性遗传，临床共同表现为成年期发病、常染色体显性遗传、共济失调等，以及连续数代中出现发病年龄提前和病情加重(遗传早现)。我国常见的SCA亚型为SCA3，即马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)，其基因突变位点在14q24.3-q32，以小脑性共济失调、锥体系及锥体外系症状、进行性眼外肌麻痹、远端肌萎缩、面肌搐颤、突眼等为临床特征[1]，具有遗传早现及父系不稳定倾向，该疾病具有渐进性、隐匿性特点，早期临床症状、体征不典型，而且临床症状及体征与多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等疾病多有交集，影响临床医师确诊。近年就诊患者年龄逐渐年轻化，因疾病的隐匿性及交叉性，早中期临床常不能诊断，需要基因检测方能诊断，大多数患者确诊时已处于病程中晚期，生活质量受损严重。随着神经影像学在该病中的进一步研究应用，磁共振成像(MRI)等多种影像学技术在对疾病的诊治及病情进展的判断中发挥了重要作用。国内外对于MRI运用于SCA3的协助诊断、明确病变位置、发现病情变化及进展与脑实质结构受损之间的关联性等方面均有新的进展。既往MRI技术主要用于解剖形态、信号改变的观察，近年在受累脑实质的代谢、微结构、血流变化方面有了更多应用。本文对多种MRI技术在SCA3诊断、鉴别诊断、病情进展监测中的应用进行综述。

MRI依靠对氢离子的核磁共振成像，无电离辐射，对机体没有不良影响，对软组织有较好的分辨力，对颅脑、脊髓、心脏大血管、关节骨骼、软组织及盆腔等成像效果良好，它可以直接作出横断面、矢状面、冠状面和各种斜面的体层图像，能得到其他成像技术所不能接近或难以接近部位的图像。常规MRI通常包括 T1WI、T2WI、T2 液体衰减反转恢复序列(FLAIR)，功能成像主要有扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、基于体素形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、区域脑萎缩的定量测量(magnetic resonance volumetry，MRV)等。

1 常规MRI

常规MRI主要用于检测SCA3受累脑实质结构的萎缩及异常信号，并可以通过成像提供的病理形态初步排除其他疾病干扰，同时也为其他MRI功能成像检测方法提供基础影像。

对于SCA3患者，常规MRI主要显示为小脑、脑干萎缩，包括小脑传入、传出纤维以及额叶、颞叶和苍白球萎缩，小脑上脚宽度、苍白球横径、脑桥前后径及横径均减小(图1，为一经基因筛查确诊的44岁男性SCA3患者)，半数患者T2加权像和质子加权像上脑桥横向纤维可有高信号改变，部分患者T2加权像的壳核背外侧上可见低信号[2]。上述影像学表现并非为SCA3特异性表现，且单一常规MRI对诊断意义有限，需进一步结合功能成像检测方法进行分析。

近年常规MRI主要进展在于研究大脑皮层灰质密度、大脑萎缩与认知功能障碍定位联系、证实面神经核萎缩扁平致第四脑室体积扩增等方面。Lopes等[2]通过分析32例SCA3患者的影像学资料发现，在常规MRI中灰质密度下降与CAG数目、发病年龄、疾病持续时间等有重要联系，并提出大脑皮层、实质的异常结构改变可能更多影响了疾病整个过程。对于为求证皮层萎缩与认知功能障碍相关联所进行的常规MRI，则证实了广泛神经受损(小脑、壳核、扣带回、中央前回、顶叶的灰质减少)与认知功能障碍相关，认为认知功能受损与额、顶、颞、岛叶的皮层灰质密度减少有正相关关系，提出前期对疑似SCA3患者疾病评价及认知功能评定时可运用常规MRI进行初步判定，并提出小脑蚓部及脑干的萎缩程度不仅与发病年龄有关，而且与CAG扩增数呈正相关[2]。

日本Ogawa等[3]学者进行了一项针对SCA3患者第四脑室中面神经丘、脑桥被盖面积的MRI测定，运用T2加权技术对17例患者的面神经丘、脑桥被盖、脑桥基底进行扫描，并对其中一例患病20年已去世患者行脑组织病理检查，发现SCA3患者面神经丘结构较健康对照组明显萎缩变平(图2)，提出因面神经丘的萎缩，导致第四脑室底部压平，并认为上述表现是SCA3的一个特征(5年内的早期病程即可发现)，可用于与齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)和SCA6鉴别。

2 VBM

VBM是一种基于体素对脑结构MRI自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学研究。VBM通过定量分析MRI中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法。

通过VBM测定可以发现SCA3患者大脑皮层、小脑、脑干灰质密度均明显下降。D’Abreu等[4]学者收集45例病例运用VBM测定大脑皮质密度，观察到SCA3患者大脑皮层灰质密度较健康人下降，其中的关键因素是年龄及CAG拷贝数。近期有人采用VBM方法对SCA3患者听觉语言学习及认知功能进行评估，发现上述功能受损与右角回、右侧颞上回、右额上回、左侧中央前回、左侧岛叶、左颞中回内侧、右侧海马旁回以及左侧小脑灰质密度减低有显著正相关性；延迟回忆和右中央前回、小脑、左岛叶、左侧颞下回、左上颞中回及左顶下叶灰质密度减低有关；认知功能与右侧额下回相关；瑞文推理测验发现图形推理能力下降和右楔前叶、左侧颞下回、右小脑扁桃体灰质密度减低有关联；视觉记忆范围测试(CORSI 测试)发现视觉记忆能力下降与左顶下叶灰质密度减低有关；数字广度测试发现注意力与短时记忆力下降与左侧颞下回灰质密度减低有关；语义言语流畅性和左中央前回相关；并认为灰质密度容量变化与视觉记忆范围变化之间无关联性[2, 5-6]。

3 DTI

DTI通过测量脑组织中水分子扩散的各向异性来直接反映所选组织的完整性。它能早于常规MRI信号异常反映病理结构的受损。使用参数包括了反映水扩散运动快慢的扩散张量轨迹〔trace of the diffusion tensor，Trace(D)〕及量化水分子优先扩散方向的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)。DTI在SCA3中主要应用于测量小脑、脑干、大脑的白质纤维束完整性。

有研究表明在脑干白质密度FA测定中，SCA3患者的白质完整性较健康对照组有明显的下降，研究结果认为数字广度测试结果与脑干白质FA值有关联，进一步说明脑干损伤与注意力障碍具有相关性，支持关于脑干系统是参与认知功能的结构的研究成果[7]。

4 MRS

MRS是一种利用MRI现象和化学位移作用,进行系列特定原子核及其他化合物定量分析的一种无创测量技术，通过测定活体内某一特定组织区域化学成分，可区分不同代谢产物及其含量，运用于SCA3早期诊断及鉴别诊断中。在SCA3患者中，既往研究中运用MRS可以观察到浦肯野细胞轴突部分的功能障碍，通过测定相关代谢物质浓度，同时进行神经心理学测试，提出代谢物质浓度下降与认知功能改变呈正相关，发现小脑功能障碍与执行功能受损之间存在关联[2]。既往研究表明，通过MRS测量可以发现SCA3患者小脑在N-乙酰天门冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)+磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰胺(Glx)/Cr+PCr、NAA+N-乙酰天冬胺谷氨酸(NAAG)/Cr+PCr等化学成分浓度较健康对照组降低；谷氨酸(Glu)/Cr+PCr、磷酸胆碱(PCh)/Cr+PCr, 甘磷酸胆碱(GPC)+PCh/Cr+PCr、Ins/Cr +PCr等化学成分浓度与健康对照组没有明显差别。另有研究表明上述代谢物浓度的降低与认知功能降低呈正相关：视觉记忆范围测试能力降低与谷氨酸、谷氨酰胺浓度下降呈正相关；语义言语流畅性能力降低与磷酸胆碱、甘磷酸胆碱浓度下降呈正相关；数字广度测试结果与N-乙酰天门冬氨酸浓度改变相关[2]。

综上可见，多种MRI影像学技术已运用在SCA3诊断、鉴别诊断、监测病情进展等方面，常规MRI可观察脑实质结构与大脑灰白质密度的改变，VBM对功能障碍与病变部位相关性的进一步定位，DTI中FA值的变化，以及MRS测试相关化学物质浓度改变结合患者功能障碍进行相关分析等，均有利于疾病的早期诊断，对于疾病早期病理形态学、微结构、代谢物浓度方面可以提供更早、更深层次的信息，也有助于亚临床阶段疾病隐匿性进展的早期发现、早期诊断、评估病程进展，与多种疾病的鉴别可能会更及时、准确。

[1]Costa Mdo C, Paulson HL. Toward understanding Machado-Joseph disease[J]. Prog Neurobiol，2012,97(2):239-257.

[2]Lopes TM, D’Abreu A, Franca MC, et al. Widespread neuronal damage and cognitive dysfunction in spinocerebellar ataxia type 3[J]. J Neurol，2013,260(9):2370-2379.

[3]Ogawa Y, Ito S, Makino T, et al. Flattened facial colliculus on magnetic resonance imaging in Machado-Joseph disease[J]. Mov Disord, 2012, 27(8): 1041-1046.

[4]D’Abreu A, Franca MC, Yasuda CL, et al. Neocortical atrophy in Machado-Joseph disease: a longitudinal neuroimaging study[J]. J Neuroimaging，2012, 22(3): 285-291.

[5]Braga-Neto P, Dutra LA, Pedroso JL, et al. Cognitive deficits in Machado-Joseph disease correlate with hypoperfusion of visual system areas[J]. Cerebellum，2012, 11(4): 1037-1044.

[6]Braga-Neto P, Pedroso JL, Alessi H, et al. Cerebellar cognitive affective syndrome in Machado Joseph disease: core clinical features[J]. Cerebellum，2012,11(2): 549-556.

[7]Kravitz DJ, Saleem KS, Baker CI, et al. A new neural framework for visuospatial processing[J].Nat Rev Neurosci，2011, 12(4): 217-230.

(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.014

云南省科技厅自然科学基金应用基础研究项目(201lFBl78)

650032 昆明医科大学第一附属医院神经内科

陈涛，Email：806314048@qq.com

R744.049

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1006-2963 (2015)02-0130-03

2014-07-13)