心钠素与高原肺动脉高压的相关性研究进展

心钠素与高原肺动脉高压的相关性研究进展

李瑞1华毛2冯喜英2

李超1马维秀2

作者单位： 810000 西宁，青海大学医学院1

810001 西宁，青海大学附属医院呼吸科2

【关键词】肺动脉高压，高原；心钠素

高原性肺动脉高压(high altitude pulmonary hypertension, HAPH)是一类以高海拔地域特性而发生肺动脉压(pulmonary arterial pressure, PAP)进行性升高为特点的肺血管疾病。肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)升高为特征，进而发展为右心室肥厚、扩大、衰竭直至死亡，严重影响高原人群的生活与生存。新近的研究发现，在HAPH的实验动物模型中血浆心钠素(atrial natriuretic polypeptide, ANP)水平增高，说明血浆ANP的水平与HAPH具有相关性。现对国内外HAPH与ANP的相关性研究进展做一综述。

HAPH是指长期生活在高原低压低氧环境的人，因慢性缺氧，导致缺氧性血管收缩，肺循环的重塑等引起的肺小动脉功能及器质性改变[1-2]。本病多在海拔3000 m以上地区发生，发病率随海拔升高及居住年限延长而增加。该病临床表现具有非特异性，以劳力性呼吸困难表现为主，晚期出现右心功能不全；寒冷季节、呼吸道感染或移至海拔更高的区域，可使病情进一步加重。HAPH发病机制较为复杂，Maggiorini 等[3]认为，发病机制为长期慢性刺激因子引起肺动脉中膜增厚，肺血管重构，导致PH和右室衰竭；理想的治疗方案仍为迁移至低海拔地区进行疗养。尽管最新的研究提出一些新的治疗药物，如磷酸二酯酶Ⅴ也是治疗HAPH的重要靶标，但仍存在较多局限性[4]。ANP与PH有着密切关系，深入研究对于指导治疗、改善预后十分重要。

一、ANP合成、储存及生理功能

ANP前体以151个氨基酸多肽组成，经蛋白水解酶裂解后形成前ANP(pro-ANP)，是ANP主要的储存形式，储存于细胞内高尔基体附近的颗粒中，伴随这些颗粒的释放，pro-ANP迅速裂解成具有生物活性的肽类激素参与血液循环。Corin是一个已被证明的心脏膜丝氨酸蛋白酶，注入活性重组可溶性corin可恢复pro-ANP转换，导致循环生物活性ANP的释放；反之，其失活可导致血清中ANP水平降低，血压升高[5]。虽然心房是合成和分泌ANP的主要部位，ANP一直存在在各种组织中(大鼠内耳，肺泡上皮等)，尤其是ANP及其受体广泛分布在肺泡上皮细胞，这些部位有ANP贮存和分泌颗粒，心钠素mRNA可以表达并合成ANP[6]。肺脏不仅分泌和释放ANP，由于存在较多ANP受体，其同时也是ANP的靶器官，二者具有相互调节作用[7]。ANP是目前发现最强有效的利尿剂，一方面通过控制钠离子通道抑制钠重吸收，另一方面高浓度ANP可使出球小动脉收缩，并扩张入球小动脉，通过增加肾小球滤过率、滤过分数，增强肾脏的排钠作用[8]。ANP扩张血管作用有相对的部位选择性，其舒张作用最为明显的是肾动脉、肺静脉，舒张最弱的是脑动脉、腔静脉。ANP结合其特异性受体可抑制体内血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 生长，同时可使肌球蛋白脱磷酸化而使血管扩张[9]。一氧化氮(nitric oxide, NO)和ANP具有相互协同扩张血管的作用；ANP降压效果显著，与扩张血管及强利钠利尿作用有关。ANP在的人肺动脉内浓度最高，所以可降低肺循环压力。

二、HAPH与ANP的关系

1. 刺激ANP分泌、释放的因素：ANP分泌、释放受物理、体液及神经多方面刺激，心房扩张、缺氧、运动、体位等。HAPH心功能不全时可致心房扩大牵张，血容量增加，均会刺激ANP合成、释放增加。缺氧可引起ANP释放，在缺氧条件下，体外细胞培养能增加细胞内ANP的释放[10]。杨华民等[11]研究表明，高原缺氧可导致ANP水平升高，是机体的一种代偿反应。但缺氧严重程度与ANP升高并非成正比。可以肯定的是，缺氧对ANP的分泌、释放是有影响的。研究发现高海拔低氧环境能使外周血液中ANP浓度明显增高，这可能与高原缺氧、低压、强紫外线等多因素有关。此外，运动也可刺激ANP分泌、释放，运动后5 min，循环血容量增加可导致ANP达到峰值[12]。

2. HAPH时ANP的变化：HAPH的特征是PVR增加，而PVR增加是继发于缺氧诱导的肺血管收缩和肺小动脉重塑。ANP的受体遍布肺动、静脉的平滑肌细胞及肺泡上皮细胞。血浆ANP的水平与HAPH有着密切的关系，在HAPH患者和实验动物模型中血浆ANP水平增高。Tunaoglu等[13]报道，PH患者代偿期血浆中ANP浓度明显升高，且与PAP、PVR呈正相关[13]。其机制可能为：①缺氧：HAPH发病的主要原因是低氧，发病后又会加重缺氧，恶性循环导致严重缺氧，从而增加ANP的分泌。家兔急性缺氧对ANP的分泌机制是通过促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated-protein-kinase, MAPK)途径实现的，进一步证实缺氧及高海拔低氧环境能促使外周血液中ANP浓度明显增高；②内皮素(endothelin，ET) ：ET与ANP作用相反，可收缩血管，但又可刺激ANP的分泌，它的三个异构体中ET-1缩血管效应最强烈，能促进体外培养的肺动脉平滑肌细胞增殖。PH大鼠肺动脉和肺组织匀浆中ET前体、ET-1及其受体和ET的mRNA表达均明显增多。ET能直接引起ANP的释放，ANP释放的量与ET剂量呈正相关；③心功能不全：在HAPH发展晚期出现右心功能不全代偿期，由于心房壁张力的改变引起心房内ANP合成和分泌改变，引发ANP水平升高，并随着心力衰竭程度加重而增高，ANP水平与PAP呈正相关。但失代偿期ANP水平虽较正常升高明显，但升高规律与HAPH的关系仍不是十分明确，需进一步研究[14]。

三、ANP对HAPH的治疗、预后作用

1. ANP对HAPH的治疗： HAPH的发病机制为多因素，故治疗棘手。HAPH的药物干预处于研究阶段，主要以靶向治疗为主，采用不同类别的药物联合治疗，以舒张血管、降压为主。ANP不仅有扩张血管，且对因缺氧引起的血管收缩作用尤为明显，且ANP还有明显的利尿及与内皮素相互协调作用，对HAPH治疗均有效果。自1995年重组人心钠肽(rhANP)上市以来，因其具有扩张动、静脉血管与利尿作用，对于心力衰竭、肺损伤、肾衰竭等均有良好疗效。对于HAPH的治疗，ANP有通过减轻前负荷以改善呼吸困难，降低后负荷以增加心输出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量的功效。范风云等[15]利用家兔急性肺损伤模型证实ANP亦可减轻肺内炎症反应和肺水肿程度，并可明显增加肺顺应性，提高PaO2，缓解胸闷、气憋等症状。对于严重的HAPH患者，可联合ANP通过多个独立靶向的生物途径进行治疗，其疗效明显优于单个降低肺动脉压靶向药。ANP具有强大的排钠利尿作用和显著的消除尿蛋白作用，利尿作用比速尿强500～1000倍。有学者使用 rhANP 治疗急性或慢性心力衰竭急性发作，使受试者心率、血压、呼吸频率于用药后均出现明显下降，并提升 LVEF[16]。rhANP一定程度上能够降低肺动脉压、改善呼吸困难、咳嗽、咯痰、乏力等症状。但由于其药理时间较短，且价格比较昂贵，仍未大面积地投入使用，该药物安全性和长期应用的疗效及对预后的影响均需进一步研究。

2. ANP对HAPH预后： 高海拔长期慢性缺氧可刺激ANP释放，且肺静脉血与体静脉血之间ANP差值加大，进一步说明ANP释放增加。随着HAPH的进展，晚期出现右心功能不全，仅靠肺动脉压值判定轻、中、重度，不足以准确、综合评价其严重性及预后程度。Hori等[17]研究表明，平均肺毛细血管楔压与血浆ANP浓度密切相关，认为血浆ANP为有效、快速的非侵入性测量血流动力学指标，可敏感的反应心脏容量负荷的变化，为HAPH晚期预后的一个监测指标。血浆ANP浓度不仅可预测心脏病的严重程度、监测临床疗效，并可鉴定隐匿型左心室功能不全患者，为HAPH引起的心功能不全起到鉴别作用，能更精准、全面的指导治疗[18]。

综上所述，ANP不仅对HAPH的治疗及预后评估有意义，因其对慢性缺氧刺激敏感，在临床应用中值得重视，这可能是治疗高原慢性疾病的重要研究方向。

参考文献

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(本文编辑：黄红稷)

李瑞，华毛，冯喜英，等. 心钠素与高原肺动脉高压的相关性研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(2)： 254-255.

·综述·

收稿日期：(2014-11-02)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：华毛，Email: 13997239041@163.com

基金项目：青海省自然科学基金项目(2011-Z-917)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.029