儿童耐多药结核病的诊治(附三例报告)

裴宁 夏露 刘旭辉 卢水华



·短篇论著·

儿童耐多药结核病的诊治(附三例报告)

裴宁 夏露 刘旭辉 卢水华

儿童结核病是指出生至14岁的儿童所患的结核病。近年来，随着结核病疫情的回升，儿童结核病也呈逐年增多趋势。据WHO估计, 截至2010年，全球有超过65万例的耐多药结核病(MDR-TB)患者[1]。由于儿童结核病耐药大多数为原发性耐药，主要由耐药的成人结核病患者传染而来，感染了耐药的结核分枝杆菌后发病[2]；因此随着成人耐药结核病的增多，儿童耐药结核病必将随之增多。据专家估计，2011年耐药结核病患者中儿童约占10%～20%，即每年大约有8万例患儿为耐药结核病[3-4]，其中大约4万例为耐多药结核病[5]。由于儿童结核病中耐药菌占较高比例[6]，故而儿童结核病的耐药问题需要得到全社会的高度关注。笔者在临床工作中收集了上海市公共卫生临床中心结核科2013年1月至2015年6月确诊的3例耐多药结核病患儿的临床资料，现报告如下。

临床资料

例1 患儿，女，1岁。足月顺产，出生后第一天常规接种卡介苗。2014年10月13日无明显诱因出现畏寒发热，最高39.5 ℃，发热以下午及晚间为主，无咳嗽、气促，到当地县人民医院就诊，考虑“支气管炎”，予以抗感染治疗(具体用药不详)；病情无好转，后在多家医院就诊，分别诊断为“喉炎”、“上呼吸道感染”、“肺炎”，先后给予阿奇霉素、头孢呋辛、头孢曲松钠(罗氏芬)等药物治疗无效。后在上海肺科医院行γ-干扰素释放试验检查显示阳性；胸部CT检查报告：上纵隔囊实性占位，恶性可能，胸腺来源不能除外；左肺上叶小结节，转移灶待排；右肺炎症(间质性)，左肺气肿，两侧胸腔积液，左侧支气管局部明显狭窄。考虑“肺结核可能性大”于2014年10月28日转至我科住院治疗。入院后患者家属提供病史显示，患者外公为慢性结核病患者，具体耐药情况不详；患者母亲为肺结核患者，入院后在我院行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测，结果为对异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、链霉素(S)耐药。患儿入院后实验室检查：胃液抗酸杆菌涂片阳性(+++)；血白细胞22.4×109/L，红细胞3.5×1012/L，中性粒细胞分类0.61，淋巴细胞分类0.29。胃液标本行Xpert Mtb/RIF检测：结核分枝杆菌阳性，利福平耐药。确诊为“原发性肺结核”，采用3HREZ/6HR方案进行抗结核药物治疗，患儿症状较前好转，体温正常，咳嗽减轻出院；出院后继续进行应用HRZE方案抗结核治疗。但患者在2015年1月15日再次出现发热，体温最高39 ℃，午后为主。当地医院给予头孢曲松+阿奇霉素抗感染，好转不明显，CT复查显示肺部病灶较前增多。当地医院诊断“肺部感染”，改用美罗培南抗感染无效，患者仍发热，遂于2015年1月28日再次入住我科。入院后胃液涂片找抗酸杆菌仍为阳性，结合2015年1月4日的患者前次入院胃液培养及药敏试验结果为：胃液分枝杆菌培养阳性，菌型鉴定为结核分枝杆菌复合群；一线药敏试验提示对H、R、E、S均耐药，确诊为耐多药肺结核，方案改为利奈唑胺、左氧氟沙星、阿米卡星、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺等抗结核治疗2周后，患者体温逐渐下降，症状好转出院，院外患者继续应用上述方案行抗结核治疗，定期检测血尿常规、肝肾功能、血尿酸及听力，未发现明显不良反应。目前，已应用耐多药治疗方案治疗6个月余，患者病情稳定，复查胃液涂片找抗酸杆菌阴性，CT复查显示肺部病灶较前吸收好转，目前继续随访中。

例2 患儿，男，11个月。足月顺产，常规接种卡介苗，否认结核病接触史。2014年4月患者家长无意中发现患儿右侧颈部包块，当时患儿无发热，无咳嗽、咯痰，无明显盗汗。2014年4月20日在当地医院行颈部包块B型超声检查，提示：右颈部皮下组织内低回声团，考虑肿大淋巴结内钙化灶形成可能；遂于2014年4月24日行右颈部包块细针穿刺术，抽出乳白色脓样物约1 ml，病理结果显示：镜下大片干酪样坏死背景中见类上皮细胞、淋巴细胞，未见明显恶性细胞，倾向颌下淋巴结结核可能，诊断为淋巴结结核。在当地给予异烟肼抗结核治疗，0.05 g/d，口服，1次/d，患儿病情无明显好转，颈部包块持续增大、增多，但患者仍继续应用异烟肼治疗。2014年7月24日患儿无明显诱因出现发热，体温波动在37 ℃～38.5 ℃，至合肥市第二人民医院住院治疗。血常规检查：白细胞：15.5×109/L，中性粒细胞分类0.51，淋巴细胞分类0.37。给予头孢硫脒、红霉素抗感染治疗，患儿仍有发热，体温最高38.5 ℃左右。2014年7月29日行胸部CT检查：提示右肺结核。抗结核治疗改为异烟肼 0.1 g 口服，1次/d，利福平 0.05 g口服， 1次/d。但效果欠佳，患儿仍有反复发热，体温最高39 ℃，并出现烦躁，伴呕吐不适。2014年8月11日行腰椎穿刺，脑脊液压力250 mm H2O (1 mm H2O=0.0098 kPa)。脑脊液常规：潘氏试验阳性(++)，白细胞189×106/L；脑脊液生化：葡萄糖0.83 mmol/L，氯化物113.8 mmol/L，腺苷脱氨酶(ADA)3 U/L，蛋白0.81 g/L。头颅MR检查显示胼胝体压部、桥脑右侧、右侧丘脑、导水管周围及小脑蚓部片状异常信号，考虑结核性脑膜炎可能。患者于2014年8月15日在我科住院治疗，入院后诊断为结核性脑膜炎、肺结核、淋巴结结核。行脑脊液抗酸杆菌涂片：阳性3条/300个视野；γ-干扰素释放试验：阳性；脑脊液Xpert Mtb/RIF检测：结核分枝杆菌阳性，利福平耐药；2014年10月20日脑脊液培养及药敏试验结果为：结核分枝杆菌复合群，H、R、S耐药，E敏感。由于患者应用一线抗结核治疗效果欠佳，发热、头痛一直反复，根据药敏试验结果，于2014年11月20日起更改为莫西沙星、丙硫异烟胺、阿米卡星、吡嗪酰胺、利奈唑胺、乙胺丁醇，治疗至今患者病情明显好转，多次复查脑脊液压力正常，CT复查显示肺部病灶较前吸收好转，连续4个月脑脊液涂片找抗酸杆菌阴性，患儿对上述药物无明显不良反应，目前继续治疗随访中。

例3 患儿，男，7岁。足月顺产，常规接种卡介苗，否认结核病接触史。患者2013年4月反复出现发热、胸痛，在当地医院确诊为“结核性胸膜炎”，给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺进行抗结核药物治疗，同时应用地塞米松以促进胸腔积液吸收，效果欠佳。1个月后患者转为结核性脓胸，于2013年5月2日在当地医院胸外科行右侧脓胸廓清术、胸膜纤维板剥脱术。术后患者继续应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺进行抗结核药物治疗，但手术切口持续流脓，不愈合；后加用乙胺丁醇，改为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗，效果欠佳。胸部CT复查报告：右肺结核可能，伴右侧胸腔积液，右肺上叶空洞。2014年5月28日再次在当地医院外科行切口清创及继续给予抗结核药物治疗(异烟肼、利福平、乙胺丁醇)，效果欠佳，于2014年7月27日起多次入住我科；入院后反复行痰涂片找抗酸杆菌阳性，痰结核分枝杆菌培养持续阳性，药敏试验结果提示：结核分枝杆菌复合群，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素均耐药。2014年12月8日起抗结核药物治疗方案调整为对氨基水杨酸异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺肠溶片、硫酸卷曲霉素、利奈唑胺、莫西沙星；治疗期间，患者胃肠道反应较重，停用对氨基水杨酸，但以后患者仍反复出现严重胃肠道反应，明显纳差，严重时合并胃黏膜糜烂出血，余药一直间断应用。目前，患者仍涂阳培阳，治疗失败。

讨 论

一、儿童耐多药结核病的诊断

1.重视结核病接触史的调查：儿童结核病多由成人结核病患者传染而来，在父母或家庭成员中有结核病接触史的儿童，患结核病的危险性是没有结核病接触史的8～9倍[7]。所以对患儿密切接触史的调查对结核病的诊断及初步判断是否耐药至关重要。本组中的例1就有明确的耐多药结核病接触史，所以我们在患者胃液结核分枝杆菌培养阳性后就及时进行了药敏试验，最终证实患儿对H、R、E、S均耐药，为原发性耐多药患者。由于及时给患者更改了治疗方案，目前取得了较好的治疗效果。因此，接诊患儿询问病史时，一定要详细询问患儿家庭中是否有患结核病的家庭成员或亲属，并详细了解其痰菌情况、是否耐药、是否有多次抗结核治疗史、有无不规则治疗史，等等。另外，为尽早获得儿童结核病是否耐药的证据，可对成人患者进行结核分枝杆菌耐药方面的检测。

2.多种途径获得细菌学证据：结核分枝杆菌培养阳性，不仅是诊断结核病的金标准，同时还可以对培养出的菌株进行药敏试验，是诊断患儿是否产生耐药的最重要的实验室检查手段；所以在进行诊断时，尤其是诊断不明确或怀疑耐药时，取得细菌学证据至关重要。但由于儿童结核病细菌载量较低，获得细菌学证据较为困难，在结核病流行区域临床诊断结核病的儿童中只有10%～15%涂片阳性，30%～40%培养阳性[8]。因此，强调对每例患儿常规进行细菌学检查，除包括留取清晨空腹胃液或痰液，连续检查3次以上外，同时还可以对患儿进行诱导痰、鼻咽部抽取物、淋巴结活组织检查物或者其他活组织检查物、支气管肺泡灌洗液等进行结核分枝杆菌检查，可以有效提高阳性率，指导临床的诊断及治疗。

3.积极借助新技术：近几年国际上出现的结核分枝杆菌检测新技术包括分子生物学、生物化学检测。其中Xpert Mtb/RIF耐药性检测为2010年WHO推荐使用的耐药性结核病诊断新方法。其原理是通过对利福平耐药的相关基因ropB靶基因的测定，对结核分枝杆菌的利福平耐药性进行判读[9]，该方法可在2 h之内同时检测出结核分枝杆菌及其对利福平是否耐药。由于大多数利福平耐药菌株都对异烟肼耐药，故在一定程度上可作为MDR-TB 的监测指标，对临床制定正确化疗方案具有重要意义。该方法对呼吸道标本检测的敏感度高，可作为痰涂片检测的有效替代方法[10]；另外，还可对包括脑脊液、胃液、组织、胸腔积液、尿液等非呼吸道标本进行检测，因此对肺外结核也具有较高的诊断意义。儿童结核病由于体液标本的细菌载量低，病原学培养阳性率及痰涂片阳性率低，因此Xpert Mtb/RIF试验作为Mtb检测的新方法，对儿童结核病临床治疗的指导意义尤为重要。Nicol等[11]对452例疑似儿童结核病患者的痰标本进行Xpert Mtb/RIF试验，并与传统的痰涂片检测结果进行了比较研究，发现Xpert Mtb/RIF试验的阳性率为75.9%，而痰涂片的阳性率为37.9%。本组患儿入院后，因为例1有耐多药结核病接触史，例2患者在外院抗结核药物治疗效果欠佳，2例入院后都高度怀疑耐药，所以笔者及时进行了包括胃液和脑脊液的Xpert Mtb/RIF检测，都提示对利福平耐药，与后来的固体培养及药敏试验结果有高度的一致性。得到阳性结果后，也对临床医生进行了预警，对这2例患者的随访更加密切和细致，根据患者的病情变化及药敏试验结果及时调整了治疗方案，取得了较为满意的疗效。笔者认为，对高危人群早期应用此方法进行检测，对早期发现耐药结核病有重要的临床指导意义，但目前应用此法进行儿童结核病的利福平耐药检测研究还较少，其有效性及准确性还需要进一步的研究和验证。

二、儿童耐药结核病的治疗

儿童耐药结核病的治疗原则和成人相同，应当参考药敏试验结果制定合理的化疗方案。但由于很多时候很难从患儿的各类标本中取得结核分枝杆菌菌株，无法进行药敏试验，所以对其传染源进行详细调查显得尤为重要。若有确实证据传染源为耐药结核病，必须尽快取得成人结核病患者的耐药检测结果，参考传染源的耐药证据更改治疗方案；当菌株或传染源的资料都无法获得，但患儿疗效较差时，则需要根据当地的结核病耐药谱更改治疗方案。

目前，关于儿童耐药结核病治疗方案的研究较少，每项研究的例数也很少，并且尚没有针对儿童耐药结核病诊治的相关指南，所以儿童耐药结核病的治疗都参照成人耐药结核病的治疗方案。治疗药物的选择同样从WHO推荐的5组药物中进行选择。由于耐药结核病是威胁生命的疾病，对于儿童没有绝对禁忌证的抗结核药物[12]，所以在患儿耐药品种多、病情危重、可供选择药物很少时，氟喹诺酮类药物可谨慎使用，但在治疗之初和患者家属进行充分的沟通非常重要。在用药选择上，同样需要包括至少4种以上的确定有效或可能有效的抗结核药物组成化疗方案。可选择的药物包括确定仍然有效的一线抗结核药物、注射剂、氟喹诺酮类药物及二线口服抑菌药，必要时也需要使用疗效仍不十分确切的第五组药物；强化期至少持续在痰菌阴转后6个月，总疗程应达到24个月。另外，治疗过程中必须全程实行DOT，注意定期随访患儿的肝功能及其他各项指标，密切观察患儿病情变化，减轻和避免药物不良反应的发生。本组3例耐多药患儿都是遵循上述原则选用了氟喹诺酮类、注射剂、二线口服抑菌药，同时由于耐药品种多，还选用了第五组药物中的利奈唑胺。其中2例患者对药物的耐受性较好，未见明显不良反应发生，也取得了较好的治疗效果；例3患儿治疗失败，其原因笔者考虑如下：(1)患儿抗结核药物治疗1个月即发展为结核性脓胸，原因可能是患者就诊延误，已发展成包裹性积液，治疗困难；(2)术前抗结核药物治疗时间较短，另外在一线药物抗结核治疗疗效不佳的情况下，未查找原因，盲目手术，术后反而造成结核分枝杆菌的播散，使得病情加重；(3)患儿对药物的耐受性差，不良反应较多，治疗期间由于严重不良反应间断停药，可能导致产生新的耐药菌，最终导致治疗失败。

目前，已有一些新的方案用于儿童耐药结核病的治疗。例如，Rose等[13]对7例细菌学确诊的耐药结核病患儿应用包含利奈唑胺的治疗方案，显示出了较好的效果；4例儿童获得治愈，另外3例患儿痰培养已经阴转。本组3例耐多药患儿的治疗方案中也都加入了利奈唑胺，根据笔者的观察，患者耐受性较好，3例患者均使用了至少4个月以上，均未发现明显不良反应。但由于研究的患儿较少，利奈唑胺可以应用多长时间，是强化期全程应用，还是在患者病情较重时加用2～3个月，治疗过程中需不需要逐渐减量，都还需要更多的临床病例进行细致的观察和总结。总之，虽然儿童耐药结核病的治疗非常困难，如果能尽早发现其耐药的可能，选择正确的治疗方案，严格地执行DOT，治疗上还是有较大成功希望的。

综上所述，儿童耐多药结核病的诊断和治疗都十分困难，所以目前阶段控制儿童耐多药结核病最有效的办法是从源头上控制成人的耐药结核病，阻断传播途径。相信在不久的将来随着新的诊断技术、新药及新疫苗的研究进展，可以做到对儿童耐药结核病的快速诊断、早期控制和有效的治疗。

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(本文编辑：王然 薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.020

201508 上海市公共卫生临床中心

卢水华，Email: tubercle@shaphc.org

2015-09-21)