脑肿瘤干细胞的发育相关信号通路

郭阳徐如祥

·专题笔谈·

脑肿瘤干细胞的发育相关信号通路

郭阳1徐如祥2

脑胶质瘤干细胞存在于微环境中，微环境中包含有多种的细胞信号调控分子，胶质瘤的生物学行为正是由细胞外微环境作用于细胞内信号所决定的。脑胶质瘤干细胞信号通路的研究已成为脑胶质瘤研究的热点。本文将重点综述脑胶质瘤干细胞中几条重要的与神经干细胞相关的信号通路，为更全面的认识脑胶质瘤细胞信号、以及开拓新的脑胶质瘤治疗方法提供基础证据。

脑肿瘤； 干细胞； 信号通路

随着肿瘤生物学的发展，近年来研究发现大多数的恶性肿瘤细胞并非均一性的。这些肿瘤细胞中的一小部分异质性细胞具有类似于干细胞的特性，如具有无限增殖、自我更新、多向分化的能力。研究发现，脑胶质瘤中亦存在有肿瘤干细胞，并认为它们是造成脑胶质瘤发生、扩散、转移、复发过程中的“动力细胞”，也是造成脑胶质瘤常规治疗抵抗的原因之一[1,2]。

脑胶质瘤干细胞像正常神经干细胞一样存在于干细胞的微环境中。微环境中包含有多种的细胞信号调控分子，胶质瘤的生物学行为正是由细胞外微环境作用于细胞内信号所决定的。目前，脑肿瘤干细胞的来源尚不明确。有研究认为，脑胶质瘤干细胞可能来源于异常转化的神经干细胞[3]，而在正常神经干细胞中表达癌基因也能诱发肿瘤的生成[4]，因此调解正常神经干细胞增殖及自我更新等行为的主要蛋白也可能在脑胶质瘤干细胞上表达[5,6]。正是由于脑胶质瘤干细胞与正常神经干细胞的相似性，脑胶质瘤干细胞的生存、增殖、自我更新、分化、凋亡、迁移等细胞生物学行为很可能与正常神经干细胞一样受到类似的细胞信号的调节[4,7,8]。目前，针对脑胶质瘤干细胞信号通路的研究已成为脑胶质瘤研究的热点。在此将重点综述脑胶质瘤干细胞中几条重要的与神经干细胞相关的信号通路，为更全面的认识脑胶质瘤细胞信号、以及开拓新的脑胶质瘤治疗方法提供基础证据。

一、生长因子受体信号通路

生长因子受体(growth factor receptor，GFR)信号的异常在神经干细胞向胶质细胞分化及脑胶质瘤干细胞的诱导中具有重要的作用。GFR为跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族成员，受体酪氨酸激酶在没有配体结合时以单体的形式存在，由细胞外配体结合结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区及含有RTK活性的细胞内结构域组成。当其与细胞外的信号分子结合后，两个单体形式的受体在膜上相互靠拢形成二聚体，二聚体中的细胞内结构域相互接触，使受体酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化后的两个细胞内结构域可装配成信号复合物，这种信号复合物再通过其下游信号通路Ras/Raf/MAPK/Erk和AKT/PI3K/mTOR，从而实现对核内靶基因转录的调控，完成生长因子受体信号的跨膜转导[9,10]。

研究表明，与神经干细胞增殖、存活相关的生长因子受体信号通路如表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、血小板生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、血管内皮生长因子受体(human soluble vascuoar endothelial cell growth factor receptor，VEGFR)等，都参与了脑胶质瘤的发生。研究发现，在胶质瘤干细胞中存在有EGFR表达的增加。体内实验发现，神经干细胞上过表达野生型或突变型的EGFR，或者增加EGFR下游的Ras信号都会使神经干细胞表现出胶质瘤干细胞样的侵袭性生长的生物学特征，直接导致胶质瘤的形成[8]。FGFR在维持胶质瘤干细胞存活及增殖中也具有重要的作用，通过阻断 FGFR信号，脑胶质瘤干细胞的增殖会受到抑制[9]。PDGFR在神经发育时期及出生后的侧脑室下区神经前体细胞中表达，具有促进前体细胞增殖并抑制分化的作用；研究认为，PDGFR信号与胶质瘤形成相关，激活PDGFR信号也能够诱导神经干细胞肿瘤样增殖[10-11]。研究发现，VEGFR可在胶质前体细胞中表达增加，从而促进胶质前体细胞的增殖。而在胶质瘤细胞中VEGFR与胶质瘤细胞的增殖和侵袭力相关[12-14]。

二、Sonic hedgehog信号通路

在中枢神经系统中，Sonic hedgehog(SHH)信号的持续激活与神经系统的发育以及脑肿瘤干细胞的自我更新、存活、迁移及代谢相关。SHH是hedgehog基因家族编码的分泌性糖蛋白中的一种。SHH信号由配体SHH、SHH的膜蛋白受体、SHH细胞内信号蛋白、核转录因子Gli以及调控的靶蛋白等组成。SHH蛋白的N端通过与胆固醇的共价连接后，实现SHH信号的导向，并主要发挥SHH的信号传递功能。SHH的膜蛋白受体主要是 PTCH和 Smoothened(SMOH)，PTCH可以通过与SMOH结合而抑制后者的作用。SHH细胞内信号蛋白为胞质中的Costal-2(Cos2)、丝氨酸/苏氨酸激酶Fused(Fu)、Fu的抑制子Su(Fu)及Gli这些蛋白(以Gli为主)形成了一个大的Sufu抑制复合物锚定于微管上。当SHH信号激活后，SHH结合PTCH，同时PTCH/SMOH复合物释放SMOH，SMOH被高度磷酸化后转运至细胞表面。SMOH可以使Sufu抑制复合物失活，从而使核转录因子Gli释放。Gli通过转运至核内，调控核内靶基因PTCH、Gli等的转录活动[15-16]。

SHH信号通路在神经干细胞或神经前体细胞的自我更新、增殖及分化中起重要作用：在体研究发现，SHH信号对海马、嗅球、小脑及脊髓等多个部位的神经前体细胞的自我更新及增殖起关键作用。通过对大鼠神经干细胞及神经前体细胞的体内及体外研究发现，SHH信号能维持神经干细胞及神经前体细胞增殖，且增殖的细胞具有多分化潜能[17]。此外，成体神经干细胞SHH信号激活后也具有上述特性。近来研究发现，作为正常神经干细胞增殖、分化调控重要信号的SHH通路也存在于脑肿瘤干细胞中，可以直接参与对脑肿瘤干细胞增殖和分化的调控。其中，SHH信号对髓母细胞瘤的形成最具特异性。在髓母细胞瘤模型小鼠中存在有SHH信号的表达异常[18]。在nestin阳性神经祖细胞中上调SHH表达可导致小鼠脑内髓母细胞瘤的形成[19]。在小脑颗粒神经前体细胞中，SHH信号途径可以促进小脑颗粒神经前体细胞的扩增并向髓母细胞瘤转化，这种转化有可能涉及上调了原癌基因Nmyc的表达。然而，SHH信号在脑胶质瘤发生中的作用，目前研究观点不一。Becher等[20]则认为，病毒转染神经干细胞上调SHH信号并不足以导致胶质瘤的发生，免疫荧光显示胶质瘤中SHH阳性细胞与nestin阳性肿瘤干细胞的共定位情况并不多。然而，大多数的研究则认为，SHH信号有助脑胶质瘤干细胞的维持和自我更新：PTCH及Gli在Ⅱ级及Ⅲ级人脑胶质瘤干细胞中表达增加；SHH、PTCH及下游信号分子(Nmyc及Cyclin D2等)在PTEN共表达的Ⅳ级人脑胶质瘤干细胞中表达增加，使用Gli SiRNA干预胶质瘤干细胞后移植脑瘤的体积减小[21]。使用化学药物SMOH抑制剂等或慢病毒干扰技术下调SHH信号，都可以诱导脑肿瘤干细胞的增殖抑制、存活细胞减少、分化抑制、死亡细胞增加。总之，SHH信号通路与脑肿瘤干细胞的增殖、自我更新、分化及凋亡存在密切相关。

三、Notch信号通路

Notch信号是广泛涉及正常神经干细胞和脑胶质瘤干细胞分化和发育的信号通路，也是目前胶质瘤干细胞信号通路研究的热点。Notch信号由Notch受体、Notch配体、CSL DNA结合蛋白、Notch调节分子及其下游效应分子等组成。它们在结构以及功能上均高度保守。Notch受体为Ⅰ型跨膜蛋白，是由胞外亚单位与跨膜亚单位组成异二聚体。当Notch受体的细胞外亚单位与邻近细胞的细胞膜上的配体蛋白 （Delta或Jagged）相结合，Notch受体将先后被两个蛋白水解酶连续剪切。首先Notch受体被ADAM家族中的ADAM10或17在细胞膜外侧靠近细胞膜处剪切，产生的C端裂解产物再通过γ-分泌酶在细胞膜内部靠近胞浆侧剪切，释放出Notch蛋白的细胞内片段 （notch intracellular domain，NICD）。NICD是Notch蛋白的活性形式，可转移入细胞核内参与核转录调控。NICD 通 过 其 RAM 序 列 （RBP-Jκ-associated molecule sequence）与CSL DNA结合蛋白中的DNA结合蛋白CBF-1 （C promoter-binding factor 1）／RBP-Jκ结合并使之解离，同时形成SKIP，MAML1以及组蛋白乙酰转移酶PCAF，GCN5或p300等蛋白组成“共激活复合物”，实现下游靶基因转录的激活。目前发现其下游的靶基因主要是碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)转录抑制因子家族成员，其中包括HES 1(hairy and enhancer of split 1)、HES 5、HESR 1(HES-related 1)、HESR 2及BLBP(brain lipid binding protein)等。当NICD被CDK8(cyclin-dependent kinase8)磷酸化后，其对转录的调控作用结束[22]。

在多种生物的神经系统中，Notch信号与神经发育密切相关：Notch信号通路参与了神经干细胞和神经前体细胞的自我更新，加强Notch信号可以增强神经干细胞的干性，并增加了神经发生区神经干细胞的比例；此外，不同发育时间点上表达的Notch信号还可促进神经干细胞向神经胶质细胞方向分化[22-23]。与神经发生相似，Notch信号在维持脑胶质瘤干细胞的存活、自我更新及分化方面也具有重要作用：不同的研究均发现 Notch信号具有致瘤性。Notch信号在CD133阳性的脑肿瘤细胞较CD133阴性的细胞中表达高。阻断Notch信号可能导致脑肿瘤干细胞群体的耗竭，使用γ-分泌酶阻滞剂抑制Notch信号后，脑胶质瘤中CD133阳性脑胶质瘤干细胞数量减少，且这些CD133阳性脑胶质瘤干细胞的体内成瘤能力下降[24]。而增强Notch信号可以增加脑胶质瘤中nestin阳性脑胶质瘤干细胞的比例。对NOTCH-1信号通路进行RNAi后，胶质瘤干细胞增殖受到抑制，存活细胞减少，凋亡/坏死细胞增加，胶质瘤干细胞分化受到抑制。此外，Notch信号还能增强脑胶质瘤干细胞对放射治疗的抵抗性，通过基因沉默技术或使用γ-分泌酶阻滞剂阻断Notch信号后胶质瘤干细胞对放射线的敏感性增强[25]。尽管越来越多的研究报道了Notch信号与脑胶质瘤发生相关，但其确切的机制仍有必要进一步研究探讨。

四、Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号也是一条涉及脑内干细胞增殖与自我更新，器官形成与分化的重要发育信号通路，其具体功能仍有待进一步研究，而其中对规范通路Wnt/β-catenin信号通路的研究较为深入。规范通路中Wnt信号转导取决于细胞内的β-连环蛋白 （β-catenin）的信号水平。规范通路主要由Wnt蛋白，Frizzled(Fz)跨膜蛋白受体、低密度脂蛋白受体关联蛋白(lowdensity lipoprotein-receptor-related protein LRP)辅助性受体、APC多蛋白复合体含大肠腺瘤样息肉蛋白(adenomatosis polyposis coli APC)、肿瘤抑制因子轴蛋白(mouse anti human AXIN)、酪蛋白激酶 (casein kinase CK)和糖原合成激酶(glycogen synthase kinase 3 beta GSK3β)等、β-catenin及其调控的靶蛋白等组成。Wnt蛋白是一组由Wnt基因编码的富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，目前认为Wnt1、3、3a、7a、7b和8是规范通路的起始信号蛋白。Fz跨膜受体蛋白属于G蛋白偶联受体，在其胞外区有一个富含半胱氨酸的结构域可与Wnt结合。β-catenin蛋白在没有Wnt信号时，其在胞浆内维持较低的水平，其中大部分和浆膜侧的cadherin相结合，其余的可通过与APC多蛋白复合体结合而被磷酸化，随后由泛素和蛋白酶体降解。当Wnt信号通路激活时，Wnt蛋白可与Fz及LRP5/6相结合，使胞浆中的松散蛋白(dishevelled Dsh)聚集至细胞膜下，Dsh可诱导GSK3β磷酸化，促使βcatenin蛋白与APC复合体解离，从而造成胞浆中β-catenin蛋白的积聚，胞浆中大量游离的β-catenin蛋白可进入细胞核内，与T细胞因子/淋巴细胞增强子T(TCF/LEF)相结合导致下游靶基因转录。而在β-catenin未进入细胞核时，TCF/ LEF转录因子结合于Wnt靶基因并抑制其表达[26-27]。

目前关于Wnt信号对神经干细胞的研究存在许多不一致的结果。在神经干细胞中，Wnt信号的存在可以维持海马区干细胞的增殖；通过转基因技术在小鼠中表达β-catenin可使皮质及海马的神经干细胞增殖，皮质区域增大但结构紊乱。而对胚胎发育期的神经干细胞的β-catenin信号进行抑制会导致神经干细胞向神经元方向分化。而对鼠胚胎皮质细胞进行Wnt信号的过表达会导致干性标记细胞的增多，而神经元性标记细胞的降低。也有另一部分的研究显示，Wnt信号可促进神经干细胞向神经元和星形胶质细胞的分化；这也可能是由在不同时期Wnt信号的作用不同所导致的，在早期的神经干细胞中β-catenin可作为一种促有丝分裂剂，而在晚期的细胞中则作为分化因子促进分化。近年来越来越多的研究表明，Wnt信号在胶质瘤发生及胶质瘤干细胞的干性维持等多方面也具有重要作用：通过对胶质瘤组织细胞的研究发现多种Wnt信号存在异常激活，且这种激活与胶质瘤的预后相关。影响β-catenin/TCF转录复合物活性可通过调节其靶基因cyclin D1而调节胶质瘤干细胞的增殖。通过抑制Wnt信号可以抑制胶质瘤干细胞的增殖、迁移及其致瘤性。此外Wnt信号通路也是参与胶质瘤干细胞放、化疗抵抗性的重要信号通路。而且Wnt信号通路还广泛参与了与其它胶质瘤干细胞发育信号通路间的串联通话，从而在胶质瘤干细胞的增殖与侵袭性方面发挥了重要作用[28-31]。

五、TGF-β/BMP信号通路

转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)超家族中骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)亚家族信号在中枢神经系统发育的各不同阶段起着关键的调控作用。BMP是依赖半胱氨酸二硫键形成的二聚体，作为配体可通过丝氨酸/苏氨酸激酶受体向下游传导信号。BMP受体（BMPR）分为Ⅰ型和Ⅱ型两种。首先通过与Ⅱ型受体 (BMPRII和ActRIIB)结合，再招募Ⅰ型受体(ALK3/BMPRIA、ALK6/ BMPRIB和ALK2/ActRI)并使之磷酸化，磷酸化的BMPRI也具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，通过招募BMP的效应分子Smad1/5/8(R-Smads)后使其磷酸化，磷酸化的R-Smads与Co-Smad结合并转运至核内，在其他转录因子的协同作用下，形成转录复合物调控相关靶基因的转录。而细胞外的Noggin等拮抗剂，胞质内的抑制型Smad（I-Smads）以及核内的PPM信号则通过抑制转录R-Smads/Co-Smad转录复合物的生成而下调BMP信号活性[32]。

BMP信号在神经干细胞的增殖、分化以及神经系统各亚型细胞的形成过程中发挥着重要作用。研究发现增强BMP信号通路的激活会导致神经干细胞增殖能力的加强以及数目增加；Zic1（BMP信号的一种响应基因）可以通过抑制proneural基因Math1的表达从而抑制神经前细胞的终末分化；BMP信号的靶信号分化抑制因子 （inhibitors of differentiation，Ids）表达增强可以增强Hes1基因的表达从而维持神经干细胞的干性。BMP也可能对脑肿瘤干细胞的增殖与分化起调控作用。Piccirillo等[33-34]发现BMP信号可抑制脑肿瘤干细胞的成瘤能力，BMP4干预的脑肿瘤干细胞增殖能力及体外成瘤能力减弱，肿瘤在体注射可以减小肿瘤的体积。有研究学者研究发现BMP在不同的肿瘤干细胞的分化中起着不同的作用，一些表现为促进而另一些表现为抑制分化的作用，推测可能与表观遗传学抑制了BMPRI的表达所致。通过c-myc/SV40转基因脑肿瘤小鼠基因表达谱分析，BMP6、BMP2k表达上调，而BMP7表达下调，这些变化与脑胶质瘤的恶性进展成正相关。由此可见BMP在脑肿瘤干细胞中具有复杂的调控作用，在不同来源的脑肿瘤干细胞中可能会有完全相反的调控结果。

六、APP信号通路

Aβ前体蛋白（amyloid β precursor protein，APP）也属于I型跨膜糖蛋白。细胞内合成的APP在分泌转运途中经过N-糖激化和O-糖激化后成为成熟的APP而转运至细胞表面表达。细胞膜上表达的APP全长包括膜外较长的氨基段、较短的跨膜区和胞内的羧基段。APP膜外段在接受配体信号后可以经过一系列的水解酶剪切，经过α、γ或β、γ等分泌酶的剪切，释放出细胞外的sAPPα和p3或sAPPβ和Aβ以及细胞内的 APP胞内剪切片段 AICD （APP intracellular domain，AICD）。此信号过程类似于Notch信号的活化过程。AICD作为核转录因子可以与FE65、TIP60组成复合物在细胞核内调节靶基因的转录从而调控细胞的生理过程。目前APP的相关配体的研究报道不多，有研究学者在神经干/前体细胞中研究发现TAG1/APP信号通路可以诱导AICD的表达而抑制神经发生，但其相关的靶信号还不明确。此外，研究表明，APP可以广泛表达于神经细胞、神经干细胞、肿瘤细胞及肿瘤干细胞上。常海刚等研究认为APP可能与胶质瘤细胞的增殖相关。然而APP信号在细胞与细胞间的信号转导中的具体作用机制仍然还不清楚。

由此可见，脑肿瘤干细胞的发育信号非常复杂，涉及了多条信号及其之间可能的串话网络。目前，虽然已经在已知的一些信号通路中进行了相关研究，但仍然有待于进一步深入研究，以明确其它们在肿瘤发生发展中的作用。另外，也可能有一些特有分子信号通路还没有被发现，这将需要生物信息学等综合研究，以对肿瘤干细胞的完整信号转导通路进一步明确，为临床诊断和治疗脑肿瘤提供更多的理论基础。

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The development of brain tumor stem cells relevant signaling pathway

Guo Yang1,Xu Ruxiang2.1Department of Neurosurgery,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510282, China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Glioma stem cells exist in the micro environment,which contains a variety of cell signal transduction molecules,and biological behaviorofgliomaisregulated by extracellular microenvironment on the intracellular signal.Glioma stem cell signaling pathways study has become the hot topics in the study of glioma.This review focuses on several important in glioma stem cells related to neural stem cell signaling pathways,for a more comprehensive understanding of glioma cell signal,and provide basic evidence to explore new glioma treatment.

Brain tumor;Stem cells; Signaling pathways

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.011

广东省药学会基金 (2011X19)；国家自然科学基金(30801184)；广东省科技计划重点专项(2011A030400007)

510282广州，南方医科大学珠江医院神经外科1；100700北京，北京军区神经外科研究所2

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com