误诊为结核性脑膜炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例

叶琳 张齐龙 黎星



·病例报告·

误诊为结核性脑膜炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例

叶琳 张齐龙 黎星

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDA)脑炎是一种抗NMDA受体相关性自身免疫性脑炎，属于副肿瘤性边缘叶脑炎，常常发生在伴有畸胎瘤的年轻女性患者中，也有报道见于睾丸畸胎瘤、成神经细胞瘤、霍奇金淋巴瘤及小细胞肺癌患者。血液及脑脊液中可以检测到抗NMDAR受体抗体而诊断。现就我院1例误诊为结核性脑膜炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者进行报道，以引起临床医生的重视。

患者资料

患者，男，38岁。因“反复抽搐11个月，加重1个月”于2014年3月7日入我院诊治。患者曾于2013年4月10日因“发热、头痛，四肢抽搐”在某医院就诊，既往无结核病病史；胸部CT检查显示两肺纹理增多；腰穿测颅压为300 mm H2O；脑脊液生化检验：白细胞560×106/L，单核细胞70%，葡萄糖2.81 mmol/L，氯离子122.6 mmol/L，蛋白定量410 mg/L；血、脑脊液结核抗体阴性，血、脑脊液病毒全套阴性；脑脊液细菌培养、真菌培养阴性，墨汁染色阴性；血红细胞沉降率59 mm/1 h。脑电图提示基本节律差，慢波为主，以右侧明显，散见正负相尖波。考虑病毒性脑膜炎，先后给予阿昔洛韦、阿糖腺苷抗病毒治疗。抗病毒治疗5 d症状无改善；血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测阳性，考虑可能为“结核性脑膜脑炎、症状性癫痫”，继续阿昔洛韦抗病毒治疗基础上给予HRZE(异烟肼0.6 g/次, 1次/d 口服，利福平0.45 g/次 1次/d 口服，吡嗪酰胺0.5 g/次 3次/d 口服，乙胺丁醇0.75 g/次 1次/d 口服)进行抗结核化疗，同时给予丙戊酸钠(0.4 g/次 3次/d 口服)进行抗癫痫治疗，抗结核治疗2周症状明显改善，停用抗病毒药(抗病毒>2周)，5月 2日复查腰穿颅压为170 mm H2O，脑脊液生化检验：白细胞30×106/L，葡萄糖3.35 mmol/L，氯离子117.1 mmol/L，蛋白定量660 mg/L，较前明显好转，予出院，出院继续按原方案抗结核治疗及抗癫痫治疗，但患者出院后仍反复四肢抽搐。2014年1月患者抽搐发生频繁，改用“左乙拉西坦+丙戊酸镁”治疗2月余(左乙拉西坦0.75 g/次 2次/d 口服，丙戊酸镁0.25 g/次 2次/d 口服)，症状无改善，故来我院就诊。

入院时生命体征正常，神经系统无阳性体征；头颅MR平扫+增强提示双侧大脑半球白质内见多发片状稍长T1稍长T2信号；磁共振扩散加权成像(DWI)呈低信号，大部分位于双侧脑室旁，增强扫描提示脑膜未见强化，脑实质见轻度点状强化，未见环形强化及结节状强化，较2013年4月双侧大脑半球白质病灶明显增多。血肝肾功能、血红细胞沉降率、C反应蛋白均正常，结核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)、抗核抗体、肿瘤标志物(血CEA、CA199、CA125、CA153、AFP)均阴性，HIV、梅毒阴性；彩色超声腹部扫描未见异常；行腰穿测脑脊液压力正常；脑脊液细胞数常规、生化检验正常，墨汁染色、乳胶凝集实验、改良抗酸染色、脑脊液细菌培养、PCR检测结核分枝杆菌均阴性；送武汉康圣环球医学检验所检测(试剂盒来自德国吕贝克，医学实验诊断股份有限公司)：血液抗NMDAR抗体滴度阴性，但脑脊液抗NMDAR抗体滴度阳性(1∶1)，修正诊断为1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎2.结核性脑膜炎，加用甲泼尼龙治疗(0.032 g/次 2次/d 口服)改用奥卡西平+左乙拉西坦抗癫痫治疗(奥卡西平0.3 g/次，2次/d 口服，左乙拉西坦0.75 g/次 2次/d 口服)，1个月后进行MR头颅扫描复查，显示颅内病灶有吸收；患者临床癫痫发作次数减少。激素逐步减量，患者仍有癫痫发作，发作次数显著减少，仅表现左侧肢体轻微抽搐，无意识障碍，每2～3个月随访一次。2015年5月复查MR提示脑实质、软脑膜无明显强化，双侧大脑半球内见少许片状稍长T1稍长T2信号，停激素。

讨 论

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎是一类自身免疫性脑炎，Dalmau等[1]首次明确了这类脑炎的异常靶点在NMDA受体的NRl亚基上，将临床上表现出的精神症状、癫痫发作、记忆障碍、意识水平下降，以及低通气状态等一系列特征称为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。过去一直认为此类疾病临床少见，但近年来发现该类患者越来越多。Granerod等[2]报道在英国该病占所有脑炎患者的4%，在自身免疫性神经系统疾病中仅次于急性播散性脑脊髓炎；高于疱疹病毒性脑炎。在美国一项研究中显示，对于≤30岁的青年脑炎患者，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎发病率明显超过某种病毒导致的脑炎[3]。目前抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎国内尚缺乏相关数据。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床早期表现为精神改变或惊厥发作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等。因该病神经病理改变与病毒性脑炎类似，脑实质内可见以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，并在血管周围形成套袖样结构，基于临床或病理表现，几乎毫无例外地被诊为“病毒性脑炎”[4]。而该例患者“以发热、头痛、癫痫发作”起病，而后一直表现为难控制性癫痫，在结核性脑膜炎基础上患抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎尚少见。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎早期曾被认为好发于伴有畸胎瘤的女性，其他恶性肿瘤及红斑狼疮等自身免疫性疾病中亦有发现。新近发表的文献显示接近1/2的患者与畸胎瘤无关。而部分流行性甲型脑炎患者血清及脑脊液中可检测NMDAR抗体[5]，个别H1N1感染患者血清中可检测到NMDAR抗体[6]。实验室检查：常规血清学检查通常无特异性。肿瘤标记物大多正常，少数病例可出现CA一125(糖链多肽抗原125)、癌胚抗原(cEA)增高[7]。脑脊液检查一般无特异性，可有炎性改变，多为淋巴细胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可见寡克隆区带。血清和脑脊液相关病原学、风湿免疫性疾病、甲状腺自身抗体，以及副肿瘤综合征的相关检查均阴性。头颅MR扫描无特异性，腹部CT或超声检查用于查找肿瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常见。本病特异性检查为血清和脑脊液抗NMDA 受体检测[8]。伴有肿瘤的患者抗体滴度较无肿瘤者高，且与症状严重程度相关，症状改善后抗体滴度平行降低，而未改善者抗体滴度持续增高[9]。本例患者血液抗NMDAR抗体滴度阴性，但脑脊液抗NMDAR抗体滴度1∶1。有文献报道在一些长病程或者症状持续患者，可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转；同时部分病情恢复的患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性，提示脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义[10]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎主要治疗措施为免疫治疗和肿瘤切除。其中一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白及血浆置换；二线免疫治疗包括利妥昔单抗和(或)环磷酰胺。特别应该强调的是，一旦发现肿瘤即使良性也应尽早切除，早期切除肿瘤与临床症状的改善、是否留有后遗症是明显相关的。卢强等[11]发现不合并肿瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者病程比合并肿瘤者迁延，对一线免疫治疗反应差，建议早期给予二线治疗。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的复发率为20%～24%，龚帆和俞晓飞[12]认为复发率的降低可能源于对该病的认识提高，患者得以尽早治疗，以及与二线免疫治疗药物的使用有关，未筛查到肿瘤的患者复发率更高。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎作为一种被认识不久的自身免疫相关性脑炎，其发病机制尚未完全明确，在临床诊断也常常易被误诊，对于临床治疗效果不好的脑炎患者，在考虑病毒、结核分枝杆菌感染等的同时，做血及脑脊液抗NMDAR抗体检测往往可以避免误诊、漏诊。而治疗中一线、二线药物的选择尚需不断累积临床经验。对于未发现肿瘤，症状迁延或复发的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎，可考虑早期使用二线药，同时需注意肿瘤再次筛查，一旦发现，尽早切除。

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[12] 龚帆，俞晓飞. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎研究新进展.中华神经医学杂志，2014,13(5)：537-540.

(本文编辑：王然 薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.020

330006 南昌，江西省胸科医院神经内科

叶琳，Email：luola7410@sina.com

2015-06-09)