32例广泛耐药肺结核的临床分析

方素芳 陈晓红 林剑东



·短篇论著·

32例广泛耐药肺结核的临床分析

方素芳 陈晓红 林剑东

据WHO 2014年报道，全球已有100个国家发现广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)患者[1]，XDR-TB因其传染性强、治疗费用高、疗效差、死亡率高，已为世界各国结核病防治工作者所关注。2007—2008 年我国结核病耐药性基线调查报告，耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%[2]；近年XDR-TB发生率呈上升趋势。笔者收集XDR-TB患者32例，对临床资料进行回顾性分析,以探讨XDR-TB的临床特点，提高认识，争取早诊断、治疗，减少XDR-TB对社会的危害。

对象和方法

一、定义

XDR-TB 是指结核病患者感染的结核分枝杆菌菌株体外药物敏感性试验(drug susceptibility testing，DST)证实，至少同时对异烟肼和利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类抗生素产生耐药，以及3 种二线注射类药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种耐药的结核病[3]。

二、对象

回顾性分析我院2011年1月至2013年12月确诊的32例XDR-TB患者的临床资料。本组患者均采用BACTEC MGIT960 快速培养法进行痰结核分枝杆菌培养(按照中国防痨协会《结核病诊断实验室检验规程》[4]进行)，以及采用绝对浓度法(包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫异烟胺和氧氟沙星)进行DST检测而确定诊断。

三、方法

根据住院病历、门诊病历及患者的随访情况，整理32例患者的一般情况、临床表现、居住情况、实验室检查、影像学表现、抗结核治疗用药情况和转归情况等，并进行一般的统计学分析。

结 果

一、患者的一般情况

32例患者中，男23例，女9例，男性占71.9%；农村24例，城镇8例，农村占75.0%。年龄30～72岁，中位年龄47岁。临床表现为咳嗽、咯痰32例，气促18例，咯血10例，胸痛6例，发热5例，乏力3例。病程最长30年，最短3个月；以5～10年为多。初治患者4例，为原发XDR-TB，其中1例有与XDR-TB患者的密切接触史；合并“糖尿病”及“脂肪肝”1例、“尘肺”1例。复治患者28例，合并“糖尿病”5例、“强直性脊柱炎”1例、“痛风”1例、“尘肺”2例、“慢性乙型肝炎”2例。其中13例有基础疾病，而有糖尿病者6例，占18.8%(6/32)；23例复治患者诊断XDR-TB前有不规则抗结核药物治疗>6个月或治疗次数≥2次以上，其中2例因“慢性乙型肝炎并药物性肝损伤”而停药；5例合并肺外结核患者进行了规则抗结核化疗，因其治疗方案制定为6～9个月，比规范肺外结核治疗时间短。复治患者抗结核用药种类约7～10种，最长化疗时间达61个月；主要一线药物以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇为主；二线药物以利福喷丁、力克菲蒺、左氧氟沙星、阿米卡星为主。

二、实验室DST检测结果

32例患者通过BACTEC MGIT960 快速培养法进行痰结核分枝杆菌培养均阳性并行一线药敏及二线药敏试验，其中一线4种药物为异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)，二线4种药为卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、乙硫异烟胺(Eto)、氧氟沙星(Ofx)；提示对8种药物全部耐药10例，耐7种药物13例，耐6种药物9例；其中耐8种药的耐药率为31.3%，耐7种药的耐药率为40.6%，耐6种药的耐药率为28.1%。在全耐异烟肼、利福平和氧氟沙星基线上，其他5种药物耐药情况为耐链霉素26例，耐药率为26/32(81.3%)，耐卡那霉素29例，耐药率为29/32(90.6%)，耐卷曲霉素18例，耐药率为22/32(68.8%)，耐乙胺丁醇25例，耐药率为25/32(78.1%)，耐乙硫异烟胺27例，耐药率为27/32(84.4%)。

三、影像学检查所见

32例均行胸部CT检查，发现累及肺野较广泛，病灶可呈斑点、斑片状渗出病变或呈条索结节状影，伴有肺部空洞或肺毁损改变。具体如下：3例初治及1例复治患者累及≤4个肺野并无空洞、支气管扩张及支气管结核，占12.5%(4/32)，其余均累及>4个肺野，占87.5%(28/32)；12例伴有肺毁损，占37.5%(12/32)。6例患者(其中初治1例、复治5例)有空洞病灶1个，占18.8%(6/32)；其余22例复治患者空洞病灶均在2个以上，占68.8%(22/32)。9例合并支气管结核，7例合并胸膜炎，8例合并支气管扩张，4例合并肺大泡，2例合并曲菌球。因XDR-TB多数病程长、肺野受损广泛且合并症较多，本组13例并发肺部感染、慢性肺源性心脏病。

四、治疗及转归情况

根据耐药结核病化学治疗指南(2009)[5]行个体化方案规范治疗，疗程至少24个月。其中治愈及完成治疗共11例，占34.4%(11/32)；丢失1例，治疗失败(包括中断或拒绝)20例，占62.5%(20/32)；死亡9例占28.1%(9/32)。围绕5组方案抗结核治疗，其分别为第1组：吡嗪酰胺(PZA)、莫西沙星(Mfx)或左氧氟沙星 (Lfx)、对氨基水杨酸钠(PAS)、氯法齐明(Cfz)、卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、阿莫西林-克拉维酸钾(Amx-Clv)、克拉霉素(Clr)，治疗9例；第2组：PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Cfz、EMB(Pto)、Amx-Clv、Clr，治疗11例；第3组：PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、环丝氨酸(Cs)、Amx-Clv、Clr，治疗9例；第4组：Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、亚胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)、利奈唑胺(Lzd)治疗1例；第5组：PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、Ipm-Cln,治疗2例。第1～3组方案临床治愈分别为2、2、1例；第1～3组方案完成治疗为3、2、1例。第1～4组方案治疗失败分别为4、6、5、1例；而第5组2例均为中断或拒绝治疗；第2、3组中断或拒绝治疗各为1例。丢失1例为第3组患者。其中9例死亡均为第1～4组中失败、或中断拒绝治疗的患者，分别为2、3、3、1例；其直接死亡原因为呼吸衰竭5例，慢性肺源性心脏病、心力衰竭2例，感染性休克2例；从确诊XDR-TB到死亡时间大约在2个月至2年不等。

讨 论

32例XDR-TB中男性占71.9%，农村占75.0%；提示本组以男性、农村患者为主，与楼海等[6]分析148例耐多药肺结核与广泛耐多药肺结核的临床特点提出中XDR-TB在农村中比例高达73.5%相一致。考虑XDR-TB发生与地方文化、经济收入、结核病教育及宣传等有关；其男女比例为0.88∶1，而本组男性占较多，但没有对照资料不能支持性别是否为XDR-TB发病的因素之一。关于XDR-TB的临床症状与其他类型肺结核没有差异；本组32例中有基础疾病者13例，其中以糖尿病为多，占18.8%；支持了糖尿病患者血糖升高对结核分枝杆菌的影响，将导致病情较重并且迁延不愈，已成为治愈结核病的一项危险因素。

XDR-TB患者曾被认为全部来自复治，但随着XDR-TB疫情不断加剧，在初治结核病患者中开始出现。王隽、郭新美等[7-8]报告，XDR-TB在初、复治肺结核患者中，初治者占3.5%～7.6%；结合本组32例中初、复治比例为1∶7，支持复治是XDR-TB的主要监测对象，特别是复治中不规则抗结核化疗疗程长、次数多者；但初治患者也不能忽视。32例一、二线药物DST检测结果表明，耐6种药物占28.1%，耐7种药物占40.6%，耐8种药物占31.3%%，对异烟肼、利福平、氧氟沙星100.0%耐药；对卡那霉素、乙硫异烟胺、链霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素耐药者分别占90.6%、84.4%、81.3%、78.1%、68.8%，明显比刘菊秀等[9]及杜凤华等[10]报道的耐多药肺结核中对二线药物的耐药率为高；这是导致XDR-TB患者的治疗陷入困境的主要原因之一。

孙华等[11]通过对XDR-TB与MDR-TB肺结核两组患者的比较分析，认为XDR-TB病灶大多涉及3个及以上肺野，病灶性质多为毁损肺、合并多发空洞。本组32例胸部CT检查提示，病灶累及4个肺野以上者占87.5%(28/32)，病灶累及4个及以下肺野并无支气管扩张及支气管结核者占12.5%(4/32)；肺内无空洞及1个空洞者分别占12.5%(4/32)及18.8%(6/32)，而2个及以上空洞者占68.8%(22/32)，毁损肺占37.5%(12/32)。与孙华等[11]的结果一致。

本组32例XDR-TB患者治愈或完成治疗者占34.4%(11/32)，治疗失败(包括中断或拒绝)占62.5%(20/32)、其中死亡率为28.1%(9/32)；与Tang等[12]全国多中心调查报告中XDR-TB治愈或完成治疗仅为13.0%(22/169)，治疗失败为73.4%(124/169)，死亡为4.7%(8/169)相比有所差异。从本组资料分析，治愈和完成治疗患者较多，说明如对二线注射药没有完全耐药，对EMB或Eto尚敏感并抗结核化疗方案在此基础上加用PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、Cm、PAS等组成，其治疗效果远比对一、二线药物完全耐药好。从PZAMfx(Lfx)CfzCsAmx/ClvClr方案来看，近年MfxCfzCs联合在耐多药肺结核治疗上取得了一定效果。而加用Lzd与Ipm-Cln的方案，患者中出现了因为药物费用高而中断治疗的情况；因此，在XDR-TB的治疗上要充分考虑是否患者有能力完成治疗疗程，否则会因中断治疗而加重耐药并导致患者病情恶化。目前Lzd在XDR-TB治疗效果较好，据Abbate等[13]报道，Lzd联合Mfx等治疗XDR-TB患者的治愈率达61%；但本组1例经Lzd等联合治疗无好转，最后死亡，考虑与患者病情较严重有关。从较高死亡率来看，其主要死因与肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克、慢性肺源性心脏病和心功能不全等有关，以及肺部广泛破坏所致高并发症、合并症等有关；因此对并发症应进行早预防、早发现、综合治疗，有助于降低XDR-TB患者的死亡率。

通过对XDR-TB患者的临床分析，我们应该重视XDR-TB疫情；有高危临床表现的人群，要加强DST检测，同时重视其并发症等情况；对患者应该尽可能进行可接受并且完成疗程的个体化强化方案治疗，以提高治愈率、减少并发症及死亡率。

[1] World Health Organization. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)2014 Update.WHO/HTM/TB/2014.10.Geneva:World Health Organization,2014.

[2] 中华人民共和国卫生部. 全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年). 北京: 人民卫生出版社,2010:25-52.

[3] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva:World Health Organization,2014.

[4] 中国防痨协会基础专业委员会．结核病诊断实验室检验规范．北京：中国教育文化出版社，2006：13-45．

[5] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009).中国防痨杂志,2010，32(4)：181-198.

[6] 楼海，肖和平，张青，等.148例耐多药与广泛耐药肺结核的临床特点.中国防痨杂志，2009，31(11)：653-656.

[7] 王隽，王庆枫，杜亚东，等. 初复治肺结核患者160例耐药情况分析.中华临床医师杂志(电子版)，2012，6(3)：735-737.

[8] 郭新美，迟晶宇，李沃根，等. 初治培阳肺结核患者起始耐药情况分析.中国呼吸与危重监护杂志，2010，9(6)：587-590.

[9] 刘菊秀，刘丹丹. 493例结核分枝杆菌耐药情况分析.结核病与肺部健康杂志，2014，3(2)：133-134.

[10] 杜凤华，陶满意，张雷，等. 耐多药肺结核患者抗二线结核药的耐药分析.临床肺科杂志，2014，19(9)：1646-1648.

[11] 孙华，唐神结，顾瑾，等.广泛耐药肺结核的胸部CT特点.中国防痨杂志，2011，32(2):123-125.

[12] Tang S, Tan S, Yao L,et al. Risk factors for poor treatment outcomes in patients with MDR-TB and XDR-TB in China: retrospective multi-center investigation. PLoS One,2013,8(12):e82943.

[13] Abbate E, Vescovo M, Natiello M,et al. Successful alternative treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Argentina with a combination of linezolid, moxifloxacin and thioridazine. J Antimicrob Chemother, 2012,67(2):473-477.

(本文编辑：薛爱华)

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