老年肺结核的诊治现状与进展

吴妍 李琦



·综述·

老年肺结核的诊治现状与进展

吴妍 李琦

我国是全球22个结核病高负担国家之一，全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，活动性肺结核患者中，60岁以上的患者占48.8%。老年肺结核的临床症状及影像学表现不典型、并发症及合并疾病多、一些实验室检查阳性率低、药物不良反应发生率高、治疗效果及转归差，使其成为结核病控制的难点与挑战。近年来，我国老年人已被列为肺结核筛查的重点人群，一些新的分子生物学及免疫学方法用于结核病的辅助诊断，针对老年结核病患者的个体化治疗和综合治疗得到关注，为老年结核病的诊治提供了技术支撑。

结核,肺/诊断； 结核,肺/治疗； 老年人

结核病是全球严重的公共卫生问题之一。2014年WHO报告[1]显示：2013年全球新发肺结核患者约900万例，死亡150万例；中国约有新增结核病患者100万例，仅次于印度，成为全球第二大结核病高负担国家。2010年第六次全国人口普查结果显示：我国现有60岁及以上老年人口1.78亿，占全国人口的13.3%[2]。而2010年全国第五次流行病学抽样调查显示活动性肺结核患者中60岁以上老年患者所占的比例达48.8%[3]。因此，对于老年结核病的早发现、早诊断、早治疗将成为我国结核病控制中不容忽视的重要环节。现对老年肺结核的诊断现状及进展综述如下。

一、我国老年结核病的流行病学特点

全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示：活动性肺结核患病率随年龄的增长而逐年上升，于75～79岁达高峰，为1541/10万。其中，男性和女性患病略有差异，分别于75～79岁、70～74岁达到高峰，为2450/10万和866/10万。涂阳和菌阳患病率亦随年龄增长而增高，尤其是男性在75～79岁时达368/10万和855/10万。60岁以上的涂阳肺结核患者中任一耐药率达39.7%[3]。

二、老年肺结核的临床特点

1．病程长，复治率高：卢德友[4]对1784例老年肺结核临床特点所做分析显示，辽宁省葫芦岛市初诊老年肺结核患者的病程约10 d至28年不等，平均4.2年。提示老年肺结核患者的病程较长。这可能与随着社会经济发展人类寿命延长致使部分老年结核病患者长期生存有关，也可能与老年结核病患者经抗结核药物治疗后病情获暂时缓解而未治愈、以及治愈后再复发导致部分患者成为慢性迁延、久治不愈的患者有关[5]。此外，第五次全国结核病流行病学调查显示，老年结核病患者中有症状而未予就诊的比例高达53.7%[3]。因此，老年结核病患者存在延迟就诊现象，可能成为病程迁延、治愈率低的重要原因。

徐牧[6]的调查显示，老年肺结核复治患者约占39.2%，明显高于中青年复治肺结核患者的比率(13.6%，P<0.001)。其原因主要为：①老年人免疫系统逐步衰退，免疫功能进行性下降，可能导致患者体内病灶“复燃”，或再次感染结核分枝杆菌而发病。②结核分枝杆菌耐药是导致患者复治的重要危险因素之一[7]；第五次全国结核病流行病学抽样调查显示，60岁以上的涂阳肺结核任一耐药率达39.7%[3]，老年结核病患者由于交通、经济、对疾病知晓率不足、药物不良反应等原因导致治疗依从性差，老年患者并发症所需服用药多容易造成患者初治疗效果差，对药物耐受性差，可能导致老年患者继发耐药[7-8]，进而成为复治，转变成难治患者。

2.临床表现不典型：“结核中毒症状”和呼吸道症状是肺结核患者较为典型的临床表现。多项研究显示,尽管1/3～2/3的老年肺结核患者出现咳嗽、咯痰等呼吸道症状，但其“结核中毒症状”的发生率仅约30.2%～57.4%，以乏力、消瘦为多见，而午后低热、盗汗的发生率仅16%左右[4-5、9-10]。第五次结核病流行病学抽样调查显示，39.8%的老年结核病患者无典型结核病症状。这可能与老年人免疫功能减退，免疫应答反应较弱，未出现相应的“结核中毒症状”有关；同时合并症也容易掩盖老年患者的部分结核病症状[3]。

3.合并症和并发症多：Pérez-Guzmán和Vargas[9]进行的Meta分析显示，老年肺结核患者合并心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、恶性肿瘤者较中青年组多见。我国一项大样本(1784例)分析显示，69.6%的老年肺结核患者伴有1种或1种以上的并发疾病，依次为COPD(66.1%)、支气管扩张(17.0%)、糖尿病(16.4%)等[4]。提示COPD是结核病较为常见的合并症[9-10]。Inghammar等[11]的一项研究显示，患有COPD的患者发展为活动性肺结核的危险为普通人群的3倍。造成老年肺结核易合并COPD的原因可能为：①二者均好发于老年人群；②COPD导致呼吸系统防御功能减弱，加之老年人由于免疫功能下降，使其不能有效抵御结核分枝杆菌侵袭而致病；③COPD急性加重期需应用糖皮质激素治疗，易诱发或加重结核病。此外，老年肺结核患者并发肺部感染、呼吸衰竭的比例明显高于中青年(P<0.01)[10]。系因老年患者免疫功能较差，多数病情较重，需住院治疗的比例较高，使得发生院内感染的机会明显增多。肺部感染可诱发或加重老年肺部基础疾病进而导致呼吸衰竭的发生。

4.影像学表现不典型：国内外相关报道显示，老年肺结核患者影像学表现呈多态性，病变范围广，病灶部位不典型，累及肺野数多，实变更多见，而诸如结节、树芽征等典型肺结核的影像学改变则相对少见[4,6,12]。如卢德友[4]发现，老年肺结核患者病变累及双肺野者达68.4%；Lee等[12]的研究发现，老年肺结核患者典型影像学表现者仅占60.5%，显著低于中青年(90.3%)，而肺炎样(20.5%)或肿块样(14.3%)表现者显著高于中青年患者(7.2%、2.4%)。此外，老年肺结核影像学还具有新旧病灶交叉存在、易见淋巴结肿大、胸腔积液、胸膜肥厚表现等影像学特征[13]。

5.免疫学检查阳性率低：免疫应答在结核分枝杆菌感染、清除的过程中起着重要作用，其中细胞免疫起着关键作用[14]。Orme等[15]通过T淋巴细胞转移试验证明了CD4+、CD8+T淋巴细胞都是抗结核保护性免疫细胞,二者分别通过释放细胞因子发挥保护性免疫及介导免疫杀伤的作用。文献[9]和[16]报道，老年结核病患者的结核菌素试验阳性率显著低于其他年龄组。这与老年肺结核患者免疫功能衰退、T淋巴细胞增殖及活性下降，进而导致皮肤迟发型超敏反应减退乃至消失相关。

三、老年肺结核的诊治现状

(一)诊断现状

有文献报道，老年结核病诊断延迟，误诊率高[4-5,10,17]。日本2010年结核病年度报告中指出：在医生误诊造成诊断延迟≥1个月的结核病患者中，老年组约占24.2%，显著高于青中年组[17]。国内文献报道，老年肺结核误诊率为27%[4]。其患者方面的原因可能为老年人对结核病认识不足、对自身疾病不重视，或误认为感冒无需就医以及经济、交通受限；而医生方面的原因则与老年结核病的表现不典型，合并症较多，易被误诊为上呼吸道感染、肺癌、支气管扩张等疾病有关。

(二)治疗现状

1.疗效欠佳：痰菌阴转率是评估治疗效果的重要指标之一。Oshi等[18]的研究显示，老年肺结核组抗结核药物治疗强化期末痰菌未阴转率达23.7%，与中青年对照组(19.8%)之间差异有统计学意义(P<0.05)；Velayutham等[19]的研究显示，老年肺结核组强化期化疗后的痰菌阴转率为77%，低于中青年对照组85%(P<0.001)。疗效欠佳的原因可能与老年肺结核患者的涂阳率较高、病变范围较大导致其菌量负荷较高；治疗中不良反应发生率高、部分患者无法应用足量药物及患者依从性差等，所致杀菌时间延长相关[6,18-19]。

2.不良反应多见：Lee等[12]的回顾性调查显示：老年肺结核患者药物不良反应发生率为40.7%，显著高于中青年患者(18.5%)。国外另一项研究显示，年龄>60岁是一线抗结核药物发生不良反应的危险因素之一[20]。其中，药物性肝损害较为常见[21-22]。徐牧[6]报道，老年肺结核患者治疗2周末，肝损害的发生率显著高于青年肺结核患者(P<0.001)。其主要机制为：①几乎所有抗结核药物均具有肝毒性，老年人因年龄增长所致肝脏功能减退，致使有效血药浓度增加，药物半衰期长，清除率低，易产生积蓄，使毒性产物增加，易造成肝细胞损伤；②抗结核治疗周期长且常需联合用药，增加了发生肝脏损害的风险；③老年结核病患者合并症多，常同时接受多种药物治疗，加重了肝脏的负担。

3.治疗转归不尽如人意：Oshi等[18]分析表明，老年结核病患者治疗成功率仅为68.9%，而失访及死亡率较高(12.3%)。王仲元等[10]也报道，老年肺结核组治疗有效率(91.4%)低于对照组(96.8%)，而其病死率(5.1%)则高于对照组(1.1%)。老年肺结核患者病情较重、合并症和并发症多且重、药物不良反应多,因健忘、经济、交通等原因造成治疗依从性差等是导致其不良治疗转归的原因。

四、老年肺结核的诊治进展

(一)诊断进展

1.列入高危人群重点筛查：老年肺结核患者的发现延迟使其成为结核病主要传染源之一。为此，《全国结核病防治规划(2011—2015年)》已明确将老年人列入结核病筛查的重点人群之一，旨在促进老年肺结核的早期诊断、早期治疗，及时控制传染源，改善老年肺结核的治疗转归[23]。

2.寻找有效的辅助检查手段：(1)分子生物学检测：病原学检查是结核病诊断的“金标准”。Xpert Mtb/RIF是基于实时荧光定量核酸扩增技术检测利福平耐药的方法，该方法针对结核分枝杆菌rpoB基因81 bp利福平核心耐药区间设计引物、探针，可在2 h内诊断患者是否感染结核分枝杆菌及该菌是否对利福平耐药。Boehme等[24]的一项多中心研究结果显示，Xpert Mtb/RIF在诊断结核病中的敏感度为92.2%，特异度为99.2%，在检测利福平耐药方面的正确率约98%；而在结核病高流行地区的基层实验室的调查显示，Xpert Mtb/RIF诊断的敏感度为90.3%，显著高于痰涂片(67.1%)及培养的敏感度(76.9%)，对检测利福平耐药的敏感度与特异度分别为94.4%和98.3%。我国学者的前期试验中亦证实了Xpert Mtb/RIF在诊断结核病方面的优越性，如Hu等[25]研究表明，Xpert Mtb/RIF在培阳患者中的敏感度为94.5%，总特异度为99.8%。这些结核分枝杆菌及其耐药的快速检测方法为包括老年患者在内的结核病早期、快速诊断提供了便利。(2)影像学检查：胸部CT检查在肺结核，尤其是早期肺结核中显示了其较高的辅助诊断价值[26]。Yeh 等[26]在证实了高分辨率CT(HRCT)对老年肺结核的早期辅助诊断价值同时，更进一步说明了其早于痰抗酸菌涂片及培养的预测作用。因此，对于高度怀疑肺结核的老年患者，应优先选用胸部CT检查。(3)免疫学检测：γ干扰素释放试验(IGRAs)作为一种新的辅助诊断结核病的免疫方法，以其优于结核菌素试验(TST)及结核抗体的敏感度和特异度，近年来被广泛应用于临床。当前多个国家已将其纳入结核病诊疗指南并说明了其具体的应用情况[27-28]。中华医学会结核病学分会对于IGRAs在我国的应用亦提出如下建议：①对于活动性结核病，IGRAs可对缺少细菌学诊断依据患者中起补充或辅助诊断作用，但不能用于确诊或排除；②对于潜伏结核感染(LTBI)的检测，IGRAs可用于PPD试验阳性者的进一步确认，但不建议应用IGRAs进行大范围LTBI的筛查；③对于免疫抑制或缺陷者，可单用IGRAs或IGRAs联合PPD试验进行LTBI的筛查[29]。然而上述的应用建议中并未对老年结核病患者提出特别说明。万荣等[30]对比老年结核病患者的免疫学检查结果发现，T-SPOT.TB的敏感度均高于结核抗体、PPD检测，且差异有统计学意义(P<0.05)，但三者特异度差异比较则无统计学意义，且T-SPOT.TB的综合敏感度为86.9%，亦低于同期成年结核病阳性率92.9%；国外Hang等[31]的研究也表明，随年龄的增长，IGRAs的敏感度下降。因而，IGRAs在我国，尤其是老年结核病患者中的实际临床意义仍有待于进行进一步研究。

(二)治疗进展

1.治疗原则与方案：目前，有关60岁以上的老年肺结核化疗方案的研究较少，我国及WHO关于结核病的治疗指南中尚未将老年肺结核纳入特殊人群[32-33]。高微微[34]认为，老年肺结核患者的治疗原则在遵循早期、规律、联合、适量和全程的基础上，还要考虑到老年人药物代谢动力学和药物效应动力学特点，严格掌握用药安全窗，对药物的选择应以疗效最大和不良反应最小为原则。在方案选择方面则应采取个体化治疗的方案，赵开顺等[35]根据既往身体状况及入院辅助检查结果对75例老年肺结核患者分别行个体化方案治疗，通过统计学分析得出，虽方案治愈率与标准抗结核治疗方案间差异无统计学意义，但个体化化疗方案可明显降低肝功能损伤发生，提高治疗依从性。在化疗过程中，应注意对不良反应的监测：强化期应每1～2周检查1次肝肾功能和血常规，尤其在开始治疗的8周内，应特别重视对肝功能及相关临床表现如腹部不适、恶心等的监测，以利于早期发现肝损伤[36]；如应用莫西沙星，除了应监测心电图外，还应注意观察胃肠道状态，避免发生菌群失调。如有条件，最好依据血药浓度用药。

2.重视综合治疗：应重视对老年结核病患者并发症、合并病的处理，以及营养、免疫支持和中医、中药等治疗。WHO关于结核病患者营养支持指南中指出，应当重视并积极治疗活动性结核病患者中的急重型营养不良[37]。有报道认为，由于老年人免疫功能减退，在抗结核治疗过程中应用辅助免疫增强剂(如母牛分枝杆菌菌苗注射液等)，可改善细胞免疫功能，增强化疗效果，有助于提高痰菌阴转、病灶吸收、空洞闭合[38]。

总之，老年结核病患者由于其临床及影像学表现不典型，并发症多，一些实验室检查阳性率低，疗效及转归差等已成为控制我国结核病疫情的重点及难点；探索更有效的早期诊断方法，规范老年结核病患者的综合治疗值得关注和重视。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. Geneva：World Health Organization, 2014: 1-171.

[2] 中华人民共和国国家统计局. 2010年第六次全国人口普查主要数据公报(第1号)[EB/OL]. (2011-04-28)[2015-07-16]. http://www.stats.gov.cn/tjsj/tjgb/rkpcgb/qgrkpcgb/201104/t20110428_30327.html,

[3] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志，2012, 34(8)：485-508.

[4] 卢德友. 1784例老年人肺结核临床特点分析. 中华老年医学杂志，2005,24(7):530-531.

[5] 马玙，黄学锐. 老年人肺结核的临床特点及诊治对策. 中华老年医学杂志, 2005,24(6)：406-409.

[6] 徐牧. 老年人肺结核125例临床分析.中华老年医学杂志，2009,28(5)：412-413.

[7] He GX, Zhao YL, Jiang GL, et al. Prevalence of tuberculosis drug resistance in 10 provinces of China. BMC Infect Dis, 2008, 8(11):166.

[8] 郝晓军，姚岚，孙华，等. 老年耐多药肺结核临床特征及转归分析. 中华结核和呼吸杂志，2014,37(3)：188-191.

[9] Guzmán-Pérez C, Vargas M. Does aging modify pulmonary tuberculosis? A meta-analytical review. Chest, 1999, 116(4): 961-967.

[10] 王仲元，苏锐，安慧茹，等. 老年肺结核643例的临床特点. 中华结核和呼吸杂志，2012,35(3)：213-214.

[11] Inghammar M, Ekbom A, Engstrom G, et al. COPD and the Risk of Tuberculosis- A Population-Based Cohort Study. PLoS One, 2010, 5(4): e10138.

[12] Lee JH, Han DH, Song JW, et al. Diagnostic and Therapeutic Problems of Pulmonary Tuberculosis in Elderly Patients. J Korean Med Sci, 2005, 20(5): 784-789.

[13] 苏慧勇，张国丽. 118例老年肺结核的X线特点. 临床肺科杂志，2011,16(2)：286-287.

[14] Wolf AJ, Desvignes L, Linas B, et al. Intiation of the adaptive immune response toMycobacteriumtuberculosisdepends on antigen production in the local lymph node, not the lungs. J Exp Med, 2008, 205(1): 105-115.

[15] Orme IM, Lee BY, Appelberg R, et al. T cell response in acquired protective immunity tomycobacteriumtuberculosisinfection. Bull Int Union Tuberc Lung Dis, 1991, 66(1): 7-13.

[16] Korzeniewska-Kosela M, Krysl J, Muller N, et al. Tuberculosis in young adults and the elderly. A prospective comparison study. CHEST, 1994, 106(1):28-32.

[17] Tuberculosis Surveillance Center. Tuberculosis annual report 2010. Kekkaku， 2012,87(9):585-589.

[18] Oshi DC, Oshi SN, Alobu I, et al. Profile and Treatment Outcomes of Tuberculosis in the Elderly in Southeastern Nigeria, 2011-2012. PLoS One, 2014, 9(11): e11910.

[19] Velayutham BR, Nair D, Chandrasekaran V, et al. Profile and response to anti-tuberculosis treatment among elderly tuberculosis patients treated under the TB Control programme in South India. PLoS One, 2014, 9(3): e88045.

[20] Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(11):1472-1477.

[21] Meier Y, Cavallaro M, Roos M. et al. Incidence of drug-induced liver injury in medical inpatients. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61(2):135-143.

[22] 夏愔愔，詹思延. 国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析. 中华结核和呼吸杂志，2007,30(6)：419-423.

[23] 国务院办公厅.全国结核病防治规划(2011—2015年)的通知[EB/OL]. (2011-12-06)[2011-11-17].http://www.gov.cn/zwgk/2011-12/06/content_2012869.html.

[24] Boehme CC, Nicol MP, Nabeta P, et al. Feasibility, diagnostic accuracy, and electiveness of decentralized use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet, 2011, 377(9776):1495-1505.

[25] Hu PL, Bai LQ, Liu FP, et al. Evaluation of the Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of tuberculosis and rifampin resistance in county-level laboratories in Hunan province, China. Chin Med J (Engl), 2014, 127(21): 3744-3750.

[26] Yeh JJ, Chen SC, Chen CR, et al. A high-resolution computed tomography-based scoring system to differentiate the most infectious active pulmonary tuberculosis from community-acquired pneumonia in elderly and non-elderly patients. Eur Radiol, 2014, 24(10): 2372-2384.

[27] Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, et al. Updated guidelines for using Interferon Gamma Release Assays to detectMycobacteriumtuberculosisinfection-United States, 2010. MMWR Recomm Rep, 2010, 59(RR-5)：1-25.

[28] Ruiz-Manzano J, Blanquer R, Calpe JL, et al. Diagnosis and treatment of tuberculosis. Arch Bronconeumol, 2008, 44(10):551-566.

[29] 中华医学会结核病学分会. γ-干扰素释放试验在中国应用的建议. 中华结核和呼吸杂志，2014，,37(10)：744-747.

[30] 万荣，李明武，赖明红，等. 结核感染T细胞斑点试验在老年肺结核中的诊断价值. 中国防痨杂志，2015,37(4): 348-352.

[31] Le Hang NT, Lien LT, Kobayashi N, et al. Analysis of factors lowering sensitivity of interferon-γ release assay for tuberculosis. PLoS One, 2011,6(8): e23806.

[32] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南. 中华结核和呼吸杂志，2001,24(2)：70-74.

[33] World Health Organization. Treatment of tuberculosis guidelines fourth edition. Geneva: World Health Organization, 2010: 1-147.

[34] 高微微. 老年肺结核患者治疗问题探讨. 中华结核和呼吸杂志，2014,37(10)：732-733.

[35] 赵开顺，徐惠明，屠春林. 上海市嘉定区75例老年肺结核个体化治疗的临床分析. 中国防痨杂志, 2013,35(7): 548-550.

[36] 李进升，黄秋霞，余少英，等. 含利福喷丁或利福平联合化疗方案对老年肺结核患者药物性肝损伤的临床比较. 中国防痨杂志, 2014,36(6): 514-516.

[37] World Health Organization. Guideline: Nutritional care and support for patients with tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2013: 1-54.

[38] 谭守勇，吴碧彤，林兆原，等. 免疫干预治疗对老年肺结核细胞免疫及低蛋白血症影响. 中国防痨杂志. 2011,33(4)：254-256.

(本文编辑：范永德)

The status and progress of diagnosis and treatment for elderly patients with tuberculosis

WUYan,LIQi.
BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

LIQi,Email:lq0703@hotmail.com

China is one of the twenty-two high burden countries of tuberculosis (TB) in the world. The fifth national epidemiological sampling survey of TB showed that the patients aged over 60 accounted for 48.8% in the patients with active TB. The diagnosis and treatment of the elderly patients with TB is the huge challenge for TB control because of atypical symptoms and imaging findings, many complications, low positive rate in the laboratory test, relatively high rate of adverse drug reactions and unsatisfactory therapeutic effect and outcome, etc. In recent years, the elderly have been listed as the focus group of TB screening in China. Some new molecular biological and immunological methods have been used in TB diagnosis. The individual and comprehensive treatment for the elderly patients with TB has been got more attention. All the measures above provide technical support for the diagnosis and treatment of TB in elderly patients.

Tuberculosis,pulmonary/diagnosis； Tuberculosis,pulmonary/therapy； Aged

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.012

北京市科技计划课题(D121100003012005)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院

李琦,Email:lq0703@hotmail.com

2015-07-16)