原发性高血压肾损害的病理改变及机制研究

赵庆高 肖青 杨惠民 张英羽

原发性高血压肾损害的病理改变及机制研究

赵庆高 肖青 杨惠民 张英羽

原发性高血压；肾损害；病理改变；机制

高血压是以血压升高为主要临床表现的综合征，是一种慢性的累及全身各系统的常见性心血管疾病。其中，排除继发性高血压的称为原发性高血压（EH），多起病隐匿，进展缓慢。长期高血压或者高血压危象可影响重要器官，特别是心、脑、肾、眼底的结构和功能，最终可导致这些器官的功能衰竭[1]。肾脏是调节水和电解质平衡的重要器官，并且具有很多种内分泌功能，它既是调节稳定血压的重要器官，同时又是高血压靶器官损害的主要受害者。临床上将因高血压而导致肾脏结构和功能的改变称为“高血压（性）肾损害”或者“高血压（性）肾损伤”[2,3]。高血压肾损害与高血压的严重程度、持续时间及血压波动性密切相关，也与高血压患者的遗传体质因素等有关。本文就原发性高血压肾损害的病理改变及机制研究作一综述。

1 高血压肾损害的病理改变

高血压肾损害的主要病理表现是肾小动脉硬化，传统将其分为良性肾小动脉硬化和恶性肾小动脉硬化。绝大多数高血压肾损害是以良性肾小动脉硬化为主，多由良性高血压所致，表现为肾小球前的入球小动脉玻璃样变、小叶间动脉及弓状动脉肌内膜肥厚，随着血管壁平滑肌细胞被结缔组织取代，血管壁增厚，管腔狭窄，肾小球和肾小管呈缺血性改变，肾小球毛细血管基底膜皱缩，系膜基质增加，球囊壁增厚，间质纤维化，最终导致萎缩和硬化，免疫荧光无特殊表现；而未受累的正常肾单位因代偿性肥大，故可见外观呈细颗粒状的萎缩肾[4]。恶性肾小动脉硬化多由恶性高血压所致，肾小动脉血管典型改变为小动脉血管内皮细胞变性、脱落、内膜水肿，导致内膜及管壁的纤维素样坏死；弓状动脉和小叶间动脉内膜重度增生，细胞外基质大量增加而呈洋葱皮样表现，最终导致管腔狭窄甚至闭塞。恶性肾小动脉硬化因恶性高血压而进展迅速，病变程度与血压呈非常陡峭的明显线性关系[5]。

2 高血压肾损害机制的研究进展

高血压肾损害的机制尚未阐明，可能是多种因素相互作用所致。从其原理出发大致可以分为血流动力学因素、非血流动力学因素和其他因素三类。

2.1 血流动力学因素 高血压通过对肾脏血流动力学的影响来改变肾脏的结构，对肾损害的发展起到了重要的负性作用。

2.1.1 肾血管阻力增加 在原发性高血压的早期阶段，肾小动脉以血管痉挛为主。随着高血压病程的迁延，肾小动脉持续收缩，叶间动脉、小叶间动脉、弓形动脉、入球小动脉等肾小球前动脉出现血管重构，表现为肾小动脉硬化及玻璃样变。持续进展的肾小球前动脉硬化，平滑肌层细胞增生、中层肥厚，管腔/管壁比值下降，肾血管阻力增加，导致肾血流动力学异常。当管腔/管壁比下降到一定程度，肾血流量减少，进而某些肾单位低灌注缺血，肾实质因缺血而受损害，导致肾小球局灶性硬化。缺血是肾小管功能受损和肾小球功能减退的主要原因，因肾小管对缺血反应较肾小球更敏感，故肾小管功能较肾小球功能受损要更早出现[6]。高血压本身可加快全身动脉粥样硬化，逐渐引起肾动脉狭窄，加快肾组织缺血性病变，加之原发性高血压长期发展可引起良性肾小动脉硬化，肾动脉狭窄又可逆向性地引起肾血管性高血压，良性肾小动脉硬化与肾动脉狭窄可共同加快高血压肾损害的发展进程[7]。

2.1.2 血管活性物质失衡 肾脏含有丰富的一氧化氮合成酶。一氧化氮是舒血管的重要活性物质，局部一氧化氮的分泌是调节肾血流量的重要环节。高血压引起的血管内皮细胞损伤和肾脏缺血可使一氧化氮分泌减少。很早以前，Radermacher等[8]经动物实验证实，通过一氧化氮合成酶的抑制途径影响一氧化氮的合成，继而改变肾脏的血流动力学，说明一氧化氮直接参与了肾脏血流动力学的调节。Garcia-Estan等[9]研究表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）加利尿剂治疗一氧化氮缺乏所致高血压大鼠，可激活内皮一氧化氮合成酶的表达，使氧化应激参数正常化，从而起到肾脏保护作用。此外，高血压引起的肾脏缺血可使一氧化氮等舒血管因子生成减少，使肾脏局部肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，血管紧张素Ⅱ生成增加，引起肾脏出球小动脉收缩，肾小球内压升高，损伤血管内皮。血管紧张素Ⅱ不但可以直接刺激血管平滑肌细胞增生、肥厚，最主要的是还能激活氧化应激反应，生成转化生长因子β1、血小板和纤维化介质等，其中转化生长因子β1通过受体信号转导，不但促进肾小球系膜细胞增生、细胞外基质的形成和沉积，还能抑制细胞外基质的降解，引起细胞外基质在系膜区大量聚积，最终逐渐导致肾小球硬化。Lavoie等[5]认为，转化生长因子β1是最重要的促纤维化物质，在高血压肾损害发病过程中起到了相当重要的作用。另有研究[10,11]发现，高尿酸血症及高盐摄入均可通过氧化应激路径损伤内皮功能，进而激活局部RAS，引起血管收缩，从而诱发高血压并肾小球、肾小管损害。

2.1.3 肾脏自我调节功能紊乱 正常情况下，肾血管通过自我调节作用可以避免高血压传递入肾脏微血管床，其调节机制是入球小动脉的压力依赖性血管舒张或收缩反应可以使肾小球毛细血管内压及肾血流量保持在相对恒定的水平。当平均动脉压在阈值范围［80～160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］时，肾脏可以进行自我调节，保持功能正常，当平均动脉压在阈值范围内升高时，入球小动脉通过相应收缩来限制升高的系统血压向肾小球毛细血管床传递，使肾小球内血流灌注量维持在相对正常水平；当平均动脉压超过阈值时，引起肾小球前动脉血管结构和功能异常，肾小球前动脉的收缩被抑制，肾血管的自身调节功能随之丧失，升高的系统血压可直接传递到肾小球循环，造成部分肾小球内高压、高灌注状态，部分肾小球则由于入球小动脉血管收缩变性呈低灌注状态而造成肾缺血[12]。Palmer[13]通过研究发现，长期高血压可导致肾小球损伤甚至硬化，肾脏自我调节功能紊乱，继发肾脏血流动力学异常。另有一项国外研究[14]通过肾脏活检发现，入球小动脉扩张及肾小球毛细血管面积增加是高血压患者肾脏自我调节功能丧失的重要因素，当自身整体调节功能下降时，肾脏自身调节功能明显受损，高血压肾损害的调节压力阈值显著降低，肾血管对血压的敏感性增强，轻中度血压升高传递入肾微血管床的压力就显著升高，加速高血压肾损害。

2.2 非血流动力学因素 临床上虽经有效的降压治疗，但高血压导致的心脏、肾脏等靶器官损害仍然存在，除血流动力学因素外，还有非血流动力学因素。

2.2.1 炎症反应 吴旭斌等[15]研究发现，原发性高血压患者的血浆C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-1β水平明显高于健康人，且与肾功能损害程度呈正相关，提示炎症反应很有可能参与了高血压肾损害的形成与进展。原发性高血压患者的肿瘤坏死因子-α、白介素-6增多，提升了机体的炎症免疫反应，通过一系列途径的激活，产生大量免疫复合物，巨噬细胞释放的血管活性物质不但增加了肾小球滤过膜的通透性，还通过激活补体系统，产生趋化因子汇聚炎症细胞，继而释放炎症因子等，单个核细胞浸润及其释放的介质可能触发间质细胞外基质的大量产生，此损害早于肾小球的变化。C-反应蛋白是敏感的炎症反应标志物。付剑云等[16]研究发现，微量蛋白尿组原发性高血压患者的C-反应蛋白要明显高于单纯原发性高血压组，提示C-反应蛋白不但可能参与了原发性高血压的形成，还可能在原发性高血压早期肾损害进程中起一定的促进作用。成威等[17]通过随机对照研究发现，阿托伐他汀可显著降低高血压肾损害患者的蛋白尿，其降低蛋白尿的机制可能是通过降低C-反应蛋白和白介素-6水平的抗炎症作用达到的[18]。

2.2.2 氧化应激 原发性高血压时，升高的血压使血管紧张素Ⅱ水平升高，从而刺激血管平滑肌细胞膜上的还原型辅酶Ⅱ氧化酶活性，使其活性明显增高，继而活性氧大量生成。活性氧通过活跃的氧化应激反应损伤肾血管内皮功能，影响细胞外基质代谢，激活局部肾素-血管紧张素系统，降低一氧化氮的利用度，诱发血管收缩，活性氧还能使脂质氧化，导致血管重塑，增加肾血管内皮的通透性，损伤肾小球及肾小管功能，是原发性高血压肾损害的重要介质[19,20]。

2.2.3 凝血-纤溶系统失衡 原发性高血压所致的血管内皮损伤可激活凝血系统，管壁发生血小板凝聚和纤维蛋白沉积，促进血小板性微血栓形成，微血管内凝血，微循环有效灌注不足，加重肾脏的缺血和缺氧的发生，使血管的通透性增加，引起肾损害。血小板活化释放的血管活性物质可刺激肾小球系膜收缩并产生大量的氧自由基，加剧肾小球损害。血小板活化不仅在肾小球内的炎性过程中发挥效用，还产生并释放部分血小板来源的生物活性酶、化学趋化因子及促有丝分裂因子，这些物质可刺激炎症细胞浸润、免疫复合物沉积与肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞产生的可溶性介质相互协同诱导细胞迁移、增殖或与细胞外基质结合，导致肾小球结构改变，进一步加剧肾小球损伤[21]。董光富和叶任高[22]研究发现，老年原发性高血压及良性高血压性肾硬化患者体内凝血功能亢进而纤溶抑制，表现为血D-二聚体升高而纤溶酶活性明显降低，凝血亢进而纤溶抑制加重血栓形成倾向，纤维蛋白在肾脏局部血管壁逐渐沉积，使内膜增厚、玻璃样变性，日久则导致肾脏血管硬化，从而影响肾小球及肾小管结构改变，功能丧失。

2.2.4 自身免疫 抗血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）、β1肾上腺素能、α1肾上腺素能受体同属于G蛋白耦联受体，这些受体受刺激后或活化、降解，与相应的MHC分子结合后递呈给免疫细胞诱发自身免疫反应。有研究发现，原发性高血压患者的AT1R和抗α1肾上腺素能受体的自身抗体较血压正常者明显升高，提示在高血压的发病机制中自身抗体发挥重要作用[23]。赵林双等[24]在原发性高血压肾损害患者中检出了抗G蛋白耦联型β1、AT1、α1肾上腺素能受体自身抗体，其浓度明显高于高血压未合并肾损害者，提示原发性高血压患者通过自身免疫机制参与了肾损害的形成。高血压引起肾脏血管内皮损伤后导致隐蔽抗原暴露，诱发自身免疫应答，形成自身免疫抗原-抗体复合物，在肾脏血管壁沉积，组织重构，影响了肾血管的通透性，导致肾脏受损[25]。

2.3 其他因素 种族、遗传易感性、肥胖、吸烟、糖尿病、脂代谢紊乱、代谢综合征、胰岛素抵抗和高胰岛素血症均可影响高血压肾损害。陈义汉和徐文渊[26]研究发现，黑人较其他种族高血压肾损害发生率高，终末期肾脏病变（ESRD）发病率为白人的6倍，并且进展迅速，病变程度严重。很多年前有国外研究[27]就证实，血管紧张素转换酶基因（ACE I/D）基因多态性与病理或血管造影证实的原发性高血压肾动脉硬化明显相关。徐岩等[28]亦经研究证明，血管紧张素1受体基因型对高血压患者肾功能有显著影响，AC基因型或C等位基因可能恶化肾功能，而纤溶酶原激活物抑制剂-1基因型对肾功能不产生显著效应。Kincaid-Smith[29]研究发现，肥胖和胰岛素抵抗与高血压肾硬化的关系密切，胰岛素抵抗与高血压性肾衰竭相关。高胰岛素血症可以通过调节酶活性收缩肾脏小动脉来改变肾脏血流动力学，从而促进肾动脉硬化的进程。高血压合并糖尿病后可使终末期肾脏病变风险增加5～6倍[30]。肥胖、代谢综合征、吸烟及脂代谢紊乱等都可增加高血压肾损害的危险系数[10,31]。

综上所述，高血压性肾损害可能是通过不同机制的多条途径而产生，既有血流动力学因素、非血流动力学因素，还包括各种影响因素的交互作用。因而，作用于某一机制的药物可能难以治疗高血压性肾损害。

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The research of pathologic change and mechanism about renal damage caused by essential hypertension

Essential hypertension；Renal damage；Pathologic change；Mechanism

266011 山东省青岛市，青岛市市立医院中医科（赵庆高、肖青、张英羽）；北京中医药大学东直门医院脑病三区（杨惠民）

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．004

R544.1

A

1672-5301（2015）03-0204－04

2014-10-25）