鼓室给药治疗难治性梅尼埃病的研究进展

吕凌云 综述佘万东 审校

·综述·

鼓室给药治疗难治性梅尼埃病的研究进展

吕凌云1综述佘万东2审校

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)是以反复发作的眩晕、听觉障碍、耳鸣和耳胀满感为典型特征的突发性内耳疾病，膜迷路积水为基本的病理基础。膜迷路积水考虑与耳蜗微循环障碍、内淋巴液生成及吸收平衡失调等有关。虽然目前内耳药物代谢动力学研究的结果差异较大，经鼓室局部给药，使药物通过圆窗膜选择性的通透作用进入内耳，优于口服或其他胃肠外给药的效果，用药量较少，能在内耳局部达到较高的药物浓度，可避免全身用药可能引起的不良反应。

难治性；梅尼埃病；鼓室给药；庆大霉素；糖皮质激素

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)病因复杂，可能是一种多因子的遗传疾病[1]。以膜迷路积水为基本的病理基础，以反复发作的眩晕、听觉障碍、耳鸣和耳胀满感为典型特征的一种内耳疾病。MD的基本病理改变为膜迷路积水，但发病机理目前尚未完全明了。在诸多症状之中，眩晕对患者的生活影响最大，严重者可丧失日常的工作能力和生活能力。因此，其治疗主要以控制眩晕为目的。由于MD的病因及发病机制尚不十分清楚，目前治疗尚无统一的方法，且多为经验性治疗。急性发作期多用脱水剂、抗组胺药、镇静剂或自主神经调节剂治疗，间歇期治疗包括一般治疗，心理治疗，常规药物治疗：如利尿剂、血管扩张剂、钙离子拮抗剂、抗组胺药、维生素类及中成药制剂等。但是部分患者经这些治疗仍无法有效控制眩晕。手术治疗绝大多数具有破坏性，故其适应证应从严掌握，且手术费用高、风险大，多数患者不愿接受。目前，通过鼓室给药治疗内耳疾病正受到广泛的关注和应用[2,3]。笔者现对鼓室给药治疗难治性MD的研究进展作一综述。

1 MD、难治性MD的定义

1.1 MD的定义

MD以膜迷路积水为基本病理基础，反复发作的眩晕、听觉障碍、耳鸣和耳胀满感为典型特征的突发性内耳疾病。排除如下疾病：良性阵发性位置性眩晕、突发性聋、前庭神经元炎、免疫介导的脉管炎、药物性前庭耳蜗损伤、自身免疫性感音神经性聋或变态反应性疾病、Hunt综合征、听神经瘤及各种继发性膜迷路积水(如感染性、外伤性、耳蜗型耳硬化症、耳梅毒、变异型Cogan综合征等)[4]。

1.2 难治性MD的定义

经一般治疗、心理治疗、药物治疗6个月以上仍不能有效控制症状，眩晕反复发作，伴有间歇或持续性耳鸣、耳胀满感，同时伴有波动性感音神经性听力下降，严重影响患者生活质量的，我们定之为难治性MD。

2 鼓室给药的药理机制

2.1 鼓室给药治疗难治性MD的药物代谢动力学基础

2.1.1 注入鼓室内的药物经圆窗膜进入鼓阶。圆窗膜为一半透性膜，具有渗透选择性，如果圆窗膜发生了纤维化或骨化，其通透性将下降。影响圆窗膜渗透性的因素还包括：圆窗膜的厚度和易化剂，渗透分子的大小、电荷、浓度[5,6]。

2.1.2 药物在内耳内的扩散和清除。扩散可分为“辐射”和“纵向”两种。“辐射”指同回各阶间的交通、各阶与血管间的交通。“纵向”指各阶内的扩散。清除是药物通过蜗轴和外侧壁的毛细血管清除出去的能力。如果药物在内耳中的扩散能力弱、清除能力强，则药物会很快达到扩散和清除的平衡状态，外淋巴中的药物浓度会较低；相反，如果药物在耳蜗中的扩散能力强、清除能力弱，则药物达到扩散和清除平衡状态的时间较长，外淋巴中的药物浓度会较高。

2.2 鼓室局部给药对内耳药物代谢动力学的影响

虽然目前内耳药物代谢动力学研究的结果差异较大，经鼓室局部给药，使药物通过圆窗膜的选择性通透作用进入内耳，在内耳达到较高的药物浓度[5,7,8]，相反血浆中的药物浓度很低。感受声音的Corti器、感受位置的前庭终器以及与免疫反应密切相关的内淋巴囊等均浸润在内淋巴中，因此与外淋巴相比，内淋巴中的药物浓度更为重要。早在1999年Parnes等[9]的实验就发现，鼓室局部给药后前庭阶和鼓阶内外淋巴的药物浓度相似，而中阶内内淋巴中的药物浓度则远远高于前庭阶和鼓阶，并认为药物在这三者间可自由交通，且存在某种主动调节机制使药物在内淋巴中进一步聚集，这更有利于药物在内耳中发挥作用。

3 鼓室给药治疗难治性MD的临床研究

治疗难治性MD，鼓室内给药途径有较全身给药无法比拟的优点：目的性强，药物－靶定位性好；可避开血－迷路屏障，直接进入内耳；内淋巴中药物浓度较高；无全身不良反应。给药方法有鼓膜穿刺、鼓膜置管、咽鼓管及直接经圆窗膜几种[10,11]。

3.1 庆大霉素鼓室给药治疗难治性MD

鼓室注射氨基糖苷类抗生素治疗MD顽固发作的眩晕由Schuknecht1957年首先提出，并逐步应用于临床，其对眩晕的控制效果已得到肯定。

3.1.1 庆大霉素鼓室给药治疗难治性MD的作用机制

庆大霉素进入鼓室后经圆窗膜进入外淋巴，再经Corti淋巴到达内耳毛细胞，通过影响其能量传递而达到破坏作用，它对内耳的前庭和耳蜗都有损害作用，但对前庭毛细胞和耳蜗毛细胞的敏感程度并不相同[10,12]。Hayashida等[13]1985年报道前庭I型毛细胞和耳蜗的外毛细胞是庆大霉素的靶细胞，庆大霉素对前庭的损伤有倾向性，对耳蜗的损伤存在时间上的差异，庆大霉素可选择性破坏壶腹嵴和椭圆囊斑的毛细胞，最终消除前庭的病理性兴奋；同时可损伤前庭系统暗细胞的功能，减少内淋巴分泌，使膜迷路积水减轻。由于庆大霉素对暗细胞的损害早于感觉上皮[14]，故部分患者仅有前庭功能的减退，前庭功能并不消失，眩晕控制效果较好。庆大霉素对内耳的毒性作用有剂量依赖性，只有剂量积累到一定程度才会出现耳蜗的损伤。鼓室注射庆大霉素对听力有较明显的损害，停止注射后随时间的延长，损害还有进一步加重的可能，且损害的程度有个体差异。

3.1.2 庆大霉素治疗难治性MD的应用和主要并发症

目前国内外学者大多采用鼓室内注射庆大霉素治疗MD，疗效显著[15,16]，而听力下降是鼓室内注射庆大霉素治疗MD的主要并发症。

Blakley[10]研究发现：鼓室注射庆大霉素对MD眩晕治疗的有效率为77%～100%，听力的损害率为0%～75%[10]。Toth等[17]1995年将MD患者分为2组，分别进行鼓室内每日大剂量持续给药和每周1次小剂量给药，发现2组眩晕的治疗效果接近，但后一种方案对听力的损害明显减小，提示采用低剂量给药和延长给药间隔时间是一种较好的治疗方案。鼓室注射庆大霉素治疗时，选择的病例患耳多无实用听力，故治疗后即使患耳听力下降，患者亦能接受。且治疗一般选在MD的间歇期，此时患者无眩晕发作、无听力下降、耳鸣较轻,便于观察是否产生了前庭和耳蜗的毒性，以便及时停药。Blakley[10]分析了各国文献报道的经验,提出以下停药指针：①眩晕不再发作；②出现前庭中毒症状；③8kHz以上纯音听阈比治疗前下降；④已达到计划注射总计量。

3.1.3 庆大霉素治疗难治性MD的适应证

①经严格保守治疗6个月以上无效、仍有眩晕反复发作的MD患者；②单侧中、重度感音神经性聋，听力下降＞60dB者；③有多种全身疾病，如严重的心、脑血管病，糠尿病等，不适合或不愿意手术者；④手术治疗后仍有眩晕发作者。

3.1.4 庆大霉素治疗难治性MD的禁忌症

①双侧MD；②家族中有对氨基糖甙类抗生素过敏者；③年龄＞70岁患者。

鼓室内注射庆大霉素是控制MD眩晕频繁发作的有效治疗方法，其主要副作用为听力下降。小剂量、延长给药间隔时间是一种值得提倡的治疗方案，应作为患耳无实用听力的MD患者保守治疗失败后的首选方案。

3.2 糖皮质激素鼓室给药治疗难治性MD

3.2.1 糖皮质激素鼓室给药治疗难治性MD的作用机制

在MD的病因研究中，免疫介导参与了部分MD的发病机制，通过创建自身免疫性MD的动物模型，主要发现分子量为68、58、42、28K的蛋白质可能是致内耳自身免疫性病理损伤的抗原成分[18]。减少过敏食物的摄入和脱敏治疗可以控制MD，进一步证实了免疫介导在该病发生中的作用[19]。临床研究已证实，糖皮质激素是治疗MD、突发性聋、自身免疫性内耳疾病等免疫介导的内耳疾病的主要方法[20,21]。糖皮质激素受体广泛分布于内耳，有学者全身应用糖皮质激素治疗MD，疗效显著，但全身使用激素的副作用较大，很多学者应用鼓室内灌注激素的方法。经鼓室灌注的糖皮质激素可通过圆窗膜的渗透作用进入内耳，与前庭、耳蜗中的受体结合，形成激素－受体复合物，发挥免疫抑制、抗炎功能，使耳蜗的血供增加，防止局部缺血，激素－受体复合物还可调节血管纹的钠钾等离子交换，维持电解质平衡和内淋巴稳定[22,23]。

3.2.2 糖皮质激素治疗难治性MD的药物选择及治疗效果

目前国内外报道使用的糖皮质激素多为地塞米松[24]，也有使用甲泼尼龙、强的松、氢化可的松等药物的。内耳药物动力学研究发现，与地塞米松、氢化可的松相比，甲泼尼龙在外淋巴中获得的药物浓度更高，药效持续时间更长：鼓室局部注射甲泼尼龙后2h外淋巴中药物浓度达到峰值，较高的浓度维持长达6h，24h内缓慢下降到零。而地塞米松、氢化可的松在外淋巴中6h后即消失[10,25]。

Barrs等[26]研究发现，鼓室注射地塞米松4mg/d，4周为1个疗程，43%～50%的患者眩晕可以完全控制。经常规治疗6个月无效的顽固性难治性MD患者，比较鼓室注射地塞米松、注射庆大霉素和内淋巴囊减压术的疗效。结果显示，眩晕：地塞米松组控制率为72%，庆大霉素组为75%，内淋巴囊减压组为52%，三组控制率无统计学差异。听力：地塞米松组听力改善16%，恶化38%，46%无改变；庆大霉素组13%治疗后听力完全丧失，38%无变化；内淋巴囊减压组72%听力无改变。耳胀满感：均无加重，减轻者地塞米松组为72%，庆大霉素组为50%，内淋巴囊减压组为40%。耳鸣：地塞米松组81%无变化，庆大霉素组80%无变化，内淋巴囊减压组42%减轻。陆玲等[27]回顾性地分析了10例难治性MD患者鼓室置管灌注甲泼尼龙的疗效：7例患者眩晕完全控制，2例眩晕好转，1例眩晕无明显改善；2例患者纯音听阈明显提高，4例听力有所提高，4例较前无明显变化；灌注前患者耳鸣致残量表(tinnitus handicap inventory,THI)得分为49±7，灌注后THI得分为42± 8，比较的差异有统计学意义。得出结论：鼓室置管灌注甲泼尼龙能有效控制MD患者的眩晕，改善耳鸣，提高部分患者的听力。

Dodson等[28]对接受了甲泼尼龙和/或地塞米松鼓室灌注的22例MD患者的资料进行了回顾性的分析，疗效判定依据眩晕的控制程度、纯音听阈均值（pure tone average,PTA）和言语辨别率(speech discrimination score,SDS)，灌注后第一次随访(短期)和12个月后随访(长期)各进行一次评估。短期评估显示：12例(55%)患者的眩晕得到了控制，4例(18%) PTA改善了10dB以上，而1例(5%)SDS至少增加了15%；长期评估显示相应的病例数分别为4例(18%)、2例(9%)和1例(5%)，9例(41%)患者听力最终出现了下降。在一项2年的对照研究中，Garduno-Anaya等[29]对单侧MD患者鼓室灌注地塞米松，他们发现82%的患者眩晕得到控制，48%的患者耳鸣改善，35%的患者听力提高，48%的患者耳胀感改善，治疗效果均明显优于对照组。Boheas-Aguirre等[30]对鼓室内注射地塞米松治疗MD的远期疗效进行观察，在129例患者中，96例经过了2年以上的随访，其中87例(91%)眩晕得到控制。87例中，61例(70%) 2年后不再需要地塞米松治疗，23例(26%)仍需地塞米松治疗，3例(3%)最终选择了鼓室内注射庆大霉素治疗。Herraiz C等[31]研究发现经鼓室途径应用糖皮质激素治疗MD患者能很好的保留听力，在2年的随访中，超过90%的患者眩晕症状明显改善，超过70%的患者耳鸣得到了很好控制。以上资料均支持该法为仅有单耳听力的MD患者的首选[32]。

3.2.3 糖皮质激素鼓室给药治疗MD的优点

①有效地控制眩晕、耳鸣，改善听力及活动能力；②目的性强，药物-靶定向性好；③可避开血-迷路屏障，直接作用于内耳；④内、外淋巴中药物浓度较高；⑤用药量较少；⑥操作简单，创伤较小；⑦医疗费用低廉，可推广应用；⑧能避免全身应用糖皮质激素对人体其他器官的影响，无全身副作用；⑨眩晕复发者，可重复给药。

3.2.4 糖皮质激素鼓室给药治疗MD的适应证

①经保守治疗效果欠佳的难治性MD患者；②仅有单耳听力，不适合注射氨基苷类抗生素治疗者；③双侧MD，尤其对MD急性眩晕发作者效果显著；④不愿接受保守性手术或破坏性手术者，或全身情况不允许手术者。

3.2.5 糖皮质激素鼓室给药治疗MD的禁忌症

①罹患其他鼓室内禁用糖皮质激素的疾病；②急性炎症期；③外耳道及中耳的胆脂瘤；④耳蜗病变或先天性耳蜗畸形；⑤严重的全身性疾病或全身衰竭状态；⑥肿瘤患者或近期接受放疗、化疗的患者；⑦肝肾功能明显异常者；⑧怀孕妇女；⑨精神病患者及其他不能配合治疗者。

糖皮质激素可较好地改善MD患者的眩晕、耳鸣症状，提高听力。但局部给药的径路选择、药物选择、药物剂量、给药时间等问题仍需要进一步的探索和研究来解决。

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（收稿:2014-03-24）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.027

1 南京医科大学附属淮安第一医院耳鼻咽喉科（223300）

2 南京医科大学鼓楼临床医学院耳鼻咽喉科

佘万东，主任医师.Email:shewandong@126.com