海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响

钟旺旺田君魏梁锋王守森

·专题笔谈·

海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响

钟旺旺1田君2魏梁锋2王守森2

为探讨海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响，本文从以下几个方面如海水浸泡损伤特点、海水对脑损伤灶的直接浸泡作用、海水淹溺对脑水肿影响进行分析，并阐述海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响的最新研究进展。

海水浸泡； 创伤性颅脑损伤； 脑水肿

近年来我国海洋事业的发展蓬勃向上，而海上作业时，发生创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)合并坠海的概率更大，伤口易受海水浸泡，使病情更加复杂化，其病死率为陆地上外伤的5～10倍[1]。近年来创伤性颅脑损伤合并海水浸泡伤的研究已成为研究热点，主要集中在复合伤的炎症因子变化、组织病理学改变及脑水肿的形成机制和防治等方面。现就海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响作简要综述。

一、创伤性颅脑损伤合并海水浸泡的发生概况

TBI合并海水浸泡常常发生于一般的海上作业意外和海难事件，也可发生于海战时。然而，随着各国对海洋资源的争夺愈演愈烈，未来发生海难事件和海上冲突的概率也明显增加。非战时，TBI是最常见的海上创伤类型，其发生率明显高于其他部位的创伤，且以开放性颅脑损伤为主[2-3]；战时，由于防护装备的使用，在海上及登陆作战中，伤员以四肢和头颅损伤居多。颅脑创伤的伤员常伴有意识和肢体活动障碍，海上特殊的环境可导致救治的延误，伤口易受到海水的浸泡并直接暴露于海水中造成伤口污染和颅内感染等加重原发性损伤[4]。多数的实验研究得出一致观点:海水会加重身体各系统的创伤后病理改变[1,5-6]。对于此类复合伤所致的脑水肿高峰出现的时程尚未清晰，仍需进一步研究。

二、海水理化性质及海水浸泡损伤特点

国内的研究中海水来源主要为2种:(1)根据国家海洋局提供的海水配方直接配制，因其具有较高的稳定性，在科研实验中较为常用；(2)直接取自于某海域海水，主要涉及东南沿海区域的海水，其主要特点为低温、高渗、高钾、高钠、碱性、含菌量大。因此，TBI合并海水浸泡后，易引起机体电解质紊乱和一系列病理变化。海水浸泡伤与普通战伤的不同点为:(1)海水含大量的病原微生物，伤口感染机率大；(2)低温、高渗的海水可引起严重性休克，其发生发展迅速，抢救难度大；(3)海水浸泡可延迟伤口及创面的愈合；(4)海水特殊的理化性质对人体的凝血系统、免疫系统等亦有较大的影响，可促进血栓的形成；(5)海水浸泡损伤致死率高。海洋环境下的颅脑损伤，海水不仅可直接浸泡脑组织，通过改变血脑屏障(blood brain barrier，BBB)通透性，影响脑水肿的形成；也可通过发生海水淹溺影响机体内环境的稳定，导致二次损伤，2者共同促进脑水肿的形成。

三、海水对脑损伤灶的直接浸泡作用

1.低温、高渗海水浸泡对TBI后脑组织的保护。以处在亚热带的台湾海峡为例[4，7]，其海水表层年平均温度为 18～21.3℃，海水渗透压为1 250～1 350 mOsm/L。低温、高渗的海水对受损脑组织的局部浸泡，使其血管壁通透性降低，抑制水分转移，降低细胞代谢水平，提高了脑组织对缺氧的耐受，延迟酸中毒发生，减轻脑水肿。动物实验研究发现，合并海水浸泡可延缓脑水肿的形成，推迟脑水肿高峰期的出现，高峰期出现时间由单纯性TBI的3 h延长到8 h[8]。开放性犬颅脑爆震伤合并海水浸泡后病理研究也发现，在颅脑爆震伤后3 h、5 h、8 h，相对于合并海水浸泡颅脑损伤组，单纯颅脑损伤组的神经细胞破坏程度更为显著，肿胀更为明显[9]。这可能与海水的高渗性特点使细胞脱水，进而延缓了脑细胞外间隙和脑细胞内水肿的发生密切相关。因此，认为在TBI受损早期，合并海水浸泡对受损脑组织具有有利的一面。

2．海水浸泡对TBI后脑组织的损害如下。

(1)低温、碱性:生物活性酶在机体内主要起催化作用，需要最适宜的温度、pH才能发挥最大生物效应。而海水常年保持低温(18.0～21.3℃)、偏碱性(pH值7.5～8.2)，当海水浸泡受损脑组织时，低温、碱性的环境有可能导致膜表面酶的活性下降或丧失，从而造成细胞膜通透性增高，海水中的大量金属离子和水分进入细胞内，细胞内晶体渗透压升高，水分内移，最终引起细胞肿胀[10]。高渗、碱性海水浸泡可使凝血机制抑制，加重损伤组织小血管出血。创伤性脑损伤后镁离子含量降低，导致钙离子通道异常开放，大量钙离子内流，引起细胞内钙离子超载，导致细胞死亡。

(2)高钾、高钠、高渗:金属离子通过影响细胞内外液体中的渗透压和改变细胞膜通透性来维持正常的细胞内环境的稳态。台湾海峡海水中钾离子含量为血浆中的3倍，所产生的渗透压是人体的5～6倍；海水中的钠离子含量是人体血浆的3倍，其产生的渗透压是人体血浆的4.3倍；海水渗透压为1 250～1 350 mOsm/L[4，7]。细胞体外培养已证实，高浓度的钾离子对星形胶质细胞的浸浴，可激活细胞膜表面的Cl-/ HCO-3交换体和Na+/H+交换体，使离子交换增加，进入细胞内的NaCl和水分增加，引起细胞肿胀，不仅升高颅内压，而且还释放兴奋性氨基酸等毒性神经递质，加重神经元的损伤[11]。TBI合并海水浸泡后，海水通过皮肤的破裂处进入组织中，使动脉管壁处于局部高渗液体环境中，管壁组织细胞内的水份不断弥散到细胞间隙中，细胞内脱水，细胞内溶质浓度和渗透压也相应增高。细胞内、外的高渗状态可能从内、外两侧损伤细胞膜，使膜表面蛋白质表面的水分脱失，蛋白质变性。两种机制作用下，海水浸泡可加速TBI伤后脑水肿的发展和加剧损伤程度[12-14]。

(3)细菌:海水中含大量细菌，可通过创口侵入机体，在损伤组织内增殖、浸润，激活炎症介质并使其循环浓度增高[15]，引起更加严重的感染和损伤。烧冲复合伤合并海水浸泡后，血循环内皮细胞(circulation endothelium cell，CEC)及血管性假血友病因子(von-Willebrand factor，vWF)与伤前及非浸泡组相比均明显增加[16]，而CEC是反映内皮细胞损伤的指示物，血浆vWF水平反映血管内皮细胞损伤的程度，表明合并海水浸泡使血管内皮细胞受损，胶原暴露，vWF活性因子释放入血液增多，而vWF能加速血小板聚集和血栓的形成[17]，进一步减少脑组织供血、供氧，发生脑水肿[6]。严重者可引起继发性纤溶亢进，导致大量凝血因子消耗，使发生弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)可能性增加，严重影响疾病预后。内皮细胞损伤也可激活凝血途径并释放大量凝血酶，而凝血酶的产生可损害BBB完整性，发生脑水肿[18]。

海水不同理化性质均可影响BBB通透性，这可能是海水浸泡对TBI伤后脑水肿形成过程影响的主要机制。BBB是维持中枢神经系统内环境稳态的重要结构基础[19]，其结构完整性的破坏和功能失调与血管源性脑水肿的形成密切相关，海水浸泡可加剧血管壁完整性的破坏。BBB损害主要与水通道蛋白 (aquaporin，AQP)、金属基质蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)及 低 氧 诱 导 因 子-1ɑ(hypoxiainducible factor，HIF-1ɑ)等的表达上调有关。研究发现，通过注射小片段干扰RNA(short interfering RNA，siRNA)[20]、敲除AQP-4基因[21]、给予AQP抑制剂[22]可干扰AQP-4表达，减轻BBB破坏、脑水肿，延缓胶质细胞增生，减少神经细胞死亡，增加小胶质细胞活化，改善神经功能障碍。创伤应激使MMPs激活后破坏BBB完整性和损伤血管，发生脑水肿和损伤神经。创伤性脑水肿的形成与MMP-9和AQP-4水平明显升高有关，给予相应抑制剂后，两者表达的水平均降低，脑水肿程度减轻[23]。HIF-1ɑ在脑缺血和创伤损害后起双重效应[24]，一是通过促进血管生成、糖酵解、促红细胞生成素信号转导来保护脑组织；二是通过介导BBB的破坏、脑水肿的形成、细胞凋亡等损伤脑组织。各因素损害作用之间互影响，研究显示蛛网膜下腔出血后HIF-1ɑ、AQP-4、MMP-4、MMP-9表达升高的水平与BBB破坏和脑水肿程度一致；而通过选择性抑制HIF-1ɑ、AQP-4、MMP-4的表达可降低BBB通透性，进而减轻脑水肿[25，26]。TBI与海水浸泡均可促使BBB通透性增加，促进脑水肿的形成，进而加重颅神经损害及迟发性脑细胞死亡。因此，了解脑水肿的形成机制，可为临床预防和治疗脑水肿提供重要依据。

总之，海水浸泡对TBI伤后脑水肿的形成表现为双重作用:在创伤早期，低温、高渗对脑水肿的形成具有一定的保护作用，主要表现为延缓脑水肿的形成；但随着病程的发展，低温、碱性、高钾、细菌等进一步增加BBB的通透性，导致脑水肿，其损伤程度比单纯性TBI组严重和持久。但对于其相关的具体作用机制尚不十分清楚，有待于进一步的研究。

四、海水淹溺后对脑水肿形成的影响

TBI伤者坠海后，海水不仅可以直接浸泡脑损伤灶引起局部或者全身性损伤，也可以通过呼吸道吸入肺组织引起机体损伤。吸入肺内的海水可引起急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征 (acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS)，以肺屏障功能障碍和细胞间连接改变导致的组织炎症、水肿为主要特征。研究表明，吸入肺内的海水可导致液体渗透压升高，加重肺损伤，其机制可能与HIF-1ɑ表达的增加、低氧血症的产生、细胞炎症因子的产生、血管渗透性的增加和水肿形成等有关[27]。其他研究表明，吸入肺内的海水可增加磷酸化蛋白激酶C(phosphakinased protein kinase C，p-PKC)和磷酸化连接蛋白-43(phosphakinased-connexin 43，p-Cx43)，继而肺组织中富含蛋白的液体渗出增加和TNF-ɑ及IL-1β分泌增加[28]；而体外研究表明，p-PKC的表达直接影响Cx43的磷酸化状态和功能，进而影响炎症因子的分泌和细胞间连接。总之，吸入肺内的海水通过激活PKC信号传导途径诱导p-Cx43的表达，最终导致肺组织炎症和水肿的发生发展。海水淹溺发生后，吸入肺内的海水引起肺组织产生炎症因子、水肿形成。炎症因子在血循环中的浓度逐渐增加，影响全身各组织和器官的代谢调节，引起组织损伤。

海水淹溺后，海水进入肺内引起肺泡腔及肺间质水肿，造成肺通气功能和弥散功能障碍，发生低氧血症和酸中毒。单纯性TBI即可引起BBB的破坏，增加其通透性，而合并海水淹溺性肺水肿，由于急性低氧血症和酸中毒，两者均可导致脑血管扩张引起脑血流量增加，微循环压力升高，脑血管自动调节功能丧失，而酸中毒又可以加速脑血管自动调节功能的丧失，导致血脑屏障通透性增加，共同促进脑水肿的形成。研究也证实:海水淹溺可加重脑水肿[29]，其主要病理表现为:单纯性TBI组中脑细胞的主要改变是线粒体轻度肿胀、嵴肿胀；淡水淹溺组则可以看到线粒体明显肿胀、嵴消失；而海水淹溺组细胞破坏更为严重，出现细胞器肿胀、崩解，细胞膜破裂，细胞质流失，胞内结构消失。海水淹溺可引起线粒体肿胀、破坏，改变BBB通透性，最终的结果均是促进脑水肿的形成。

五、展望

目前，人们对TBI合并海水浸泡后脑水肿形成的具体机制仍不是很清楚，复合伤后脑水肿形成机制是各因素之间相互联系、相互影响、共同促进的结果。而且，尚未建立起稳定、合适的复合损伤动物模型。今后宜先致力于复合损伤动物模型的建立，为复合伤后脑水肿的形成机制、治疗、预防等研究提供动物模型。这对于降低临床复合伤病死率、致残率和提高存活者的生活质量意义深远。

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The effects of seawater immersion on brain edema after traumatic brain injury

Zhong Wangwang1, Tian Jun2,Wei Liangfeng2,Wang Shousen2.1Fuzhou General Clinical School,Fujian Medical University, Fuzhou 350025,China;2Department of Neurosurgery,Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,Fuzhou 350025,China

Wang Shousen,Email:wshsen@126.com

To discuss the effects of seawater immersion on brain edema after trauma brain injury,several relative aspects were analyzed in this review,including the injury features of seawater immersion,the direct effects of the focal brain injury area by the seawater immersion and seawater drowning effects on brain edema,and the latest scientific researches of the effects of seawater immersion on brain edema after trauma brain injury were presented.

Seawater immersion;Traumatic brain injury;Brain edema

2015-07-22)

(本文编辑:张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.06.009

全军后勤科技重大项目(AHJ14J001)

350025 福州，福建医科大学福总临床医学院1；350025福州，南京军区福州总医院神经外科2

王守森，Email：wshsen@126.com

钟旺旺,田君,魏梁锋,等.海水浸泡对创伤性颅脑损伤后脑水肿的影响[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(6)：354-357.