未服药抑郁发作患者血清血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子浓度及其影响因素

赵 彬 高志勤 王焕林 余海鹰 过 伟 汪广剑 毕银花 林 芝 赵汉清

中国.解放军第102医院精神三科，第二军医大学精神卫生临床学院，全军精神医学中心(江苏常州) 213003 E-mail：zhaobin102@126.com △通讯作者 E-mail：gaozhiqin102@126.com

Zhao Bin，Gao Zhiqin，Wang Huanlin，et al

The Third Departnent of 102nd Hospital of PLA，Changzhou 213003，China虑症状，单纯的音乐干预并不能替代药物治疗。

·论 著·(精神卫生)

未服药抑郁发作患者血清血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子浓度及其影响因素

赵 彬 高志勤△王焕林 余海鹰 过 伟 汪广剑 毕银花 林 芝 赵汉清

中国.解放军第102医院精神三科，第二军医大学精神卫生临床学院，全军精神医学中心(江苏常州) 213003 E-mail：zhaobin102@126.com △通讯作者 E-mail：gaozhiqin102@126.com

目的:探讨血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)在抑郁发作中的可能作用。方法:采用酶联免疫吸附法测定30例未服药抑郁发作患者及30例健康对照血清VEGF、FGF-2的浓度；以两样本t检验比较两组血清VEGF、FGF-2的水平；采用Pearson相关来分析抑郁发作组血清VEGF、FGF-2的影响因素。结果:①抑郁发作组血清VEGF[(697.9±132.9)ng/L]、FGF-2[(333.8±85.9)ng/L]的浓度均高于对照组[分别为(617.3±83.7)ng/L、(270.6±42.5)ng/L，P均<0.05]；②抑郁发作组血清VEGF的水平与年龄(r=-0.465，P=0.011)负相关，与疾病持续时间、体质量指数(BMI)、24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)总分、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分、自杀意念自评量表(SlOSS)总分无相关性(P均>0.05)；血清FGF-2水平与年龄、疾病持续时间、BMI、HAMD-24总分、HAMA总分、SlOSS总分无相关性(P均>0.05)。结论:血清VEGF、FGF-2的浓度升高可能与抑郁发作有一定的相关性。

抑郁；血管内皮细胞生长因子；碱性成纤维细胞生长因子；血清

Zhao Bin，Gao Zhiqin，Wang Huanlin，et al

The Third Departnent of 102nd Hospital of PLA，Changzhou 213003，China虑症状，单纯的音乐干预并不能替代药物治疗。

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研究表明，情感障碍患者脑内的神经元-神经胶质-血管网络，即神经可塑性存在器质性的损伤[1]。神经可塑性可出现在大脑发育过程中，也见于成熟后的中枢神经系统修复和再生，在胚胎时期，主要表现为神经元增殖，成年中枢神经系统可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等。有证据表明，多种神经营养生长因子系统，如脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、胶质源性神经生长因子、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor 2，FGF-2)等在神经可塑性方面起到重要作用[2-3]，且这些神经营养生长因子系统的功能失调可能与情感障碍的发病有关[4]。因此，本文就未服药抑郁发作患者血清VEGF、FGF-2水平变化状况及其影响因素进行探讨。

1 对象与方法

1.1 对象

本院2011年5月-2012年5月的住院患者。入组标准：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版中抑郁发作的诊断标准；24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)总分≥20分；年龄16～60岁，性别、种族不限；小学以上文化程度。排除标准：双相情感障碍；有抗抑郁药、抗精神病药使用史；高血压、糖尿病等严重躯体疾病；器质性精神障碍、精神活性物质或非依赖性物质所致精神障碍；严重脑器质性疾病、严重语言或听力障碍及精神发育迟滞等。研究共入组30例，其中男14例、女16例；年龄17～60(33±15)岁；体质量指数[BMI=体重(kg)/身高(m)2]为(22.39±3.23)；病程16～171天，中位数75天；受教育年限(10.3±3.2)年。对照组30名，为本院健康职工。排除精神疾病及精神疾病阳性家族史，无重大躯体疾病。其中男15名，女15名；年龄17～57(32±13)岁；BMI为(22.8±2.23)；受教育年限(11.9±2.5)年。

两组间年龄、性别、BMI、受教育年限差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得解放军第102医院伦理委员会许可。全部对象及其家属均对本研究知情，并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 血标本的收集和储存 被试者在研究前1天晚上20：30禁食，夜间睡眠差者可接受苯二氮卓类药物治疗。次日早晨7：00～8：00采集前臂静脉血5ml，置于未抗凝的塑料试管中，室温下放置1h，4℃离心(离心半径8cm，2000r/min，离心10 min)，取血清置于-70℃冰箱待测。

1.2.2 血清VEGF、FGF-2的检测 采用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定样品中VEGF、FGF-2的表达水平，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，VEGF(批号：20120625)和FGF-2(批号：20120622)的检测范围分别为20ng/L～6000ng/L、5ng/L～1500ng/L。由生化室主管检验技师对所有标本一次性解冻，严格按试剂盒说明书要求操作，用XD-71l型酶标分析仪(上海迅达医疗仪器公司)一批检测血清中VEGF、FGF-2的含量，分别建立VEGF、FGF-2校正曲线后进行浓度分析。

1.2.3 量表评定 在采血当日上午8：00～10：00，由2名经过严格训练的精神科主治医生用24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HAMDA)、自杀意念自评量表(Self-rating Idea of Suicide Scale，SlOSS)评定被试者抑郁严重程度及自杀意图的强烈程度。2名医生对上述量表评定的一致性进行检验，Kappa值为0.81～0.92。

1.3 统计处理

2 结 果

2.1 抑郁发作组与对照组血清VEGF、FGF2水平的比较

抑郁发作组血清VEGF、FGF2的含量均高于对照组(P<0.05)，见表1。其中，男性血清VEGF、FGF-2分别为(677.3±134.3)ng/L、(350.5±99.4)ng/L，女性分别为(714.6±133.8)ng/L、(320.1±73.7)ng/L，两者相比差异无统计学意义(t=-0.745，0.917；P均>0.05)。

表1 抑郁发作组与对照组血清VEGF、FGF-2水平的比较

2.2 抑郁发作组血清VEGF、FGF-2水平的影响因素分析

抑郁发作组血清VEGF的水平与年龄负相关(P<0.05)，与疾病持续时间、BMI、HAMD-24总分、HAMA总分、SIOSS总分无相关性(P>0.05)；血清FGF-2水平与年龄、疾病持续时间、BMI、HAMD-24总分、HAMA总分、SIOSS总分均无相关性(P>0.05)，见表2。

表2 抑郁发作组血清VEGF、FGF-2水平与各项指标的Pearson相关(r)

注：P<0.05

3 讨 论

VEGF作为血管生成肽的一种，能调节血管生成和血管通透性，既往仅认为VEGF通过改善微循环间接地起到神经保护作用，目前研究证实，VEGF是一种独立的神经保护因子，可直接促进损伤的神经组织再生和修复，直接作用于神经元、神经胶质细胞，保护其生长、存活，促进轴突再生[5]。血清VEGF能够通过血脑屏障，且外周VEGF同样可以促进大脑的神经修复和再生[6]。FGF-2在神经系统发育和血小板形成的全过程中均有表达，可以促进大脑神经细胞的存活和轴突的生长，参与神经细胞及神经胶质细胞的生长和再生，是23个成纤维细胞家族成员中含量最高的一种[7]。血清FGF-2可以通过血脑屏障，故血清FGF-2的水平可以反映脑内FGF-2的水平[8]。

有关神经营养因子与抑郁发作的关系，以往研究较多的是BDNF，一般认为在抑郁发作中BDNF的水平降低[9]。而有关VEGF、FGF-2的研究相对较少且结果不一[10-14]。Lee等[10]对抑郁发作和双相躁狂发作患者的研究发现，血浆VEGF的水平高于健康对照；Iga等[11]的研究中入组32例首发未服药的抑郁症患者，结果发现外周粒细胞VEGF mRNA水平明显高于对照；Kahl等[12]研究认为未经治疗的抑郁症合并边缘人格障碍的患者血清VEGF含量增加。本研究同样发现，首发未服药抑郁发作患者血清VEGF水平高于健康对照，与以上研究基本一致。然而亦有两项研究与本研究结果不一致，Minelli等[13]对抑郁症患者进行电休克治疗后发现，治疗前患者与对照VEGF的水平无差异，治疗后VEGF的水平较治疗前显著升高，且增加值和蒙哥马利抑郁量表得分的减分率负相关；Ventriglia等[14]对药物治疗的抑郁症患者进行研究发现，VEGF的血清水平在治疗前抑郁症组与对照组、抑郁症组治疗前与治疗后相比均无差异。以上两项研究受试多数是复发性抑郁且经过药物治疗的患者，而本研究与Iga等[11]的研究选用了未服药的患者，这可能是研究结果不一致的原因。

研究发现，脑缺血患者的血清和脑脊液VEGF的均水平增加[15]，对阿尔茨海默氏病和血管性痴呆患者的研究也发现了同样的结果[16]，因此研究人员认为，对神经元的应激如氧化或缺血可以促进VEGF的产生，这可使神经元免受缺氧或缺血的损伤[15]；动物试验表明，慢性应激使对应激适应性差的小鼠海马VEGF的表达降低，而对应激适应性好的小鼠VEGF的表达增加[17]，锂剂可以预防应激所致的VEGF的降低[18]；对大鼠神经干细胞体外培养的研究发现，当VEGF及其信号传导通路受损时，神经元的存活能力下降，试验大鼠脑室内注入VEGF后，发现齿状回的室下区和颗粒细胞下层神经元再生能力增加[5]。所以，有理由推测，抑郁发作时VEGF水平的增加与其神经保护作用有关，可能是一种内源性的代偿机制。

本研究还发现，抑郁发作患者血清VEGF的水平与年龄负相关，而健康对照组血清VEGF的水平与年龄无相关性(r=0.172，P=0.556)，提示抑郁症发病年龄越早，可能存在更严重的神经系统损伤和更强的应激反应，相应的VEGF的代偿性升高也越明显。本研究同时发现，患者组血清VEGF的水平与疾病持续时间、BMI及HAMD24总分、HAMA总分、SIOSS总分无相关性，这是否也提示血清VEGF的水平升高更多反映了抑郁发作时的一种状态指标，与疾病的严重程度等因素无关，但结果尚需进一步研究以证实。

FGF-2与抑郁发作的关系，以往多见于动物实验。抗抑郁剂氟西汀和非典型抗精神病药奥氮平合用对成年大鼠注射后FGF-2mRNA的表达在前额叶皮质出现选择性上调[19]；强迫游泳试验中，Turner等[20]在小鼠的侧脑室注射微量FGF-2(200ng)后发现其有抗抑郁剂样的作用；在应激大鼠模型或注射皮质醇或者促肾上腺皮质激素激活了的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的老鼠模型中发现，前额叶皮质和海马区FGF-2的表达明显增加[21]。就人体试验而言，Kahl等[12]研究发现，未经治疗的抑郁症合并边缘人格障碍的患者血清FGF-2水平增加，与本研究结果相同，但研究对象有差异。

总之，本研究发现，抑郁发作患者VEGF、FGF-2水平升高，而BDNF水平在以往研究中多为降低[9]，提示不同的神经营养因子在抑郁发作中所起作用不同，BDNF水平降低可能为抑郁发作的一种病因学机制，而VEGF、FGF-2水平升高则可能起到了抑郁发作后的一种代偿性神经保护作用。以往研究中，复发性和治疗干预后抑郁症患者的VEGF与正常对照无差异[13-14]，也提示VEGF的这种代偿作用可能会随着疾病发展和治疗干预而逐渐减弱。由于本研究样本相对较小，且仅观察了治疗前一个时点的水平，故VEGF、FGF-2的升高到底是一种素质指标还是状态指标，其水平变化与抗抑郁疗效有否相关，均需进一步研究。

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Concentration of Serum Vascular Endothelial Growth Factor and Fibroblast Growth Factor 2 and the Influencing Factors in Drug-naive Patients with Major Depression Disorders

Objective:To investigate the possible role of vascular endothelial growth factor(VEGF)and fibroblast growth factor 2(FGF-2)in the pathophysiology of major depression disorders.Methods:30 patients with depression and 30 healthy normal controls were consecutively involved in the study.The serum levels of VEGF and FGF-2 were detected with sandwich ELISA;Two-sample t test was used to compare the levels between two groups；Pearson correlation test was used to analyze the factors about serum levels of VEGF and FGF-2 in patients.Results:①There were significant differences in the serum level of VEGF[(697.9±132.9)ng/L],FGF-2[(333.8±85.9)ng/L]between patients and healthy controls[respectively(617.3±83.7)ng/L、(270.6±42.5)ng/L，P<0.05]；②The levels of serum VEGF was negatively correlated to age(r=-0.465，P=0.011)，were not correlated to duration of illness,Body Max Index(BMI),the scores of HAMD-24,the scores of HAMA and the scores of SIOSS；The levels of serum FGF-2 were not correlated to age, duration of illness,Body Max Index(BMI),the scores of HAMD-24,the scores of HAMA,the scores of SIOSS.Conclusion:In the present study，the results suggest that elevation of VEGF and FGF-2 in serum can possibly be related to depression disorders.

Depression；Vascular endothelial growth factor；Fibroblast growth factor 2;Serum

南京军区医学科技创新课题(编号:09MA019)

R749.4

：1005-1252(2015)09-1289-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2015.09.003

2015-03-09)