新型口服抗糖尿病药物的疗效及安全性

张芮，吴朝阳,2 编写 刘明亮 校审

( 1中国医学科学院 北京协和医学院 医药生物技术研究所，北京 100050；2 郑州大学药学院，郑州 450001 )

糖尿病目前已成为继心血管疾病和癌症之后的第三大致死性疾病。随着社会经济的发展、人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)以及人口老龄化等，2-型糖尿病的发病率在全球范围内逐年增加，尤其在发展中国家增加速度更快，并呈现流行势态。

2-型糖尿病患者在采取生活方式干预(加强锻炼和饮食控制)的同时应配合规范的药物治疗(基于患者个体特点、血糖水平及可选择的药物等)。在美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖 尿病研究协会(EASD)的推荐方案中，二甲 双胍(MET)、磺酰脲类(SU)和噻唑烷二酮(TZD)是重要的基础治疗药物[可使糖化血红蛋白(HbA1c)降低1%~1.5%]，其中MET为一线疗法(除非患者不耐受或有禁忌症)。二线疗法包括SU、TZD、DPP-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂或胰岛素。在近年上市的新型口服抗2-型糖尿病药物中，除DPP-4抑制剂外，格列奈类、AGI、BAS和溴隐亭等尚未广泛用于临床。本文对这些药物的疗效及安全性进行较系统的综述，供临床医师参考。的半衰期较短[前者的代谢物有活性(q.d.)，后者则需每日给药2次(b.i.d.)]。利格列汀和维格列汀经肝和肾共同清除，另外三种则主要经肾排泄，故建议对肾功能损害者使用这类药物(除利格列汀外)时应调整给药剂量。不推荐对肝损害患者使用维格列汀，也没有对这类患者的剂量调整建议(部分原因是缺少对严重肝损害患者使用维格列汀的临床实践)。建议与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、克拉霉素、阿扎那韦)合用时，应适当减少沙格列汀的剂量以避免药物相互作用。这些抑制剂的单一疗法、比较疗效及联合疗法的相关临床试验结果见表1。

1.1 单一疗法

1 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂

这类药物可通过抑制DPP-4的活性提高GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平。第一个DPP-4抑制剂——西他列汀于2006年在美国上市，沙格列汀和利格列汀则分别于2009年和2011年上市。这三种药物均每日给药1次(q.d.)，最大给药剂量分别为100、50和5mg。维格列汀和阿格列汀分别被欧洲和日本批准用于临床，其最大推荐剂量分别为100和25mg/d。

这些药物具有相似的药动学性质和良好的口服生物利用度(个别例外)。西他列汀、利格列汀和阿格列汀的半衰期较长(q.d.)，而沙格列汀和维格列汀

DPP-4抑制剂对2-型 糖尿病的疗效已得到多项随机对照(安慰剂)试验的证实。例如，Aschner等在对西他列汀进行的临床试验(24周)中，使接受饮食疗法或口服降糖药(OHA)的受试者在经过一段清除期后服用安慰剂、西他列汀100mg和200mg，结果发现，三组HbA1c较基线(8.0%)改变分别为+0.2%，-0.6%和-0.8%(P＜0.001)，空腹血糖(FPG)改变分别为+5、-13和-16mg/dl(P＜0.001)，餐后血糖(PPG)降低分别为2、49和56mg/dl(P＜0.0 01)。另一项相似的临床试验(18周)结果表明，西他列汀组HbA1c、FPG和PPG均明显低于安慰剂组。如西他列汀100mg和200mg组HbA1c较基线(8.1%)分别降低0.5%和0.4%，而安慰剂组则增大0.2%(P＜0.001 )，其中基线较高者经治疗后其HbA1c降低程度较大。可见，西他列汀2个剂量(100和200mg)的疗效相似，故其最终推荐剂量为100mg。

Rosenstock等对通过饮食疗法和运动疗法降糖不理想者进行的临床试验(24周)结果发现，沙格列汀2.5、5和10mg/d组以及安慰剂组HbA1c较平均基线(7.9%)改变分别为-0. 4%、-0.5%、-0.5%和+0.2%(P＜0.001 )(对基线≥9.0%的受试者而言 ，沙格列汀组HbA1c的降低范围为0.8%~1.3%，而安慰剂组则增加1.0%)，FPG较基线改变分别为-15(P=0.0002)、-9(P=0.0074)、-17(P＜0.001)和+6mg/dl，PPG较基线改变分别为-45(P=0.0007)、-43 (P=0.0009)、-54(P＜0.0001)和-6mg/dl。其中，沙格列汀5mg组HbA1c、FPG和PPG应答最大，而>5mg时则不存在剂-效关系，故本品的推荐剂量为5mg。

Del Prato等对利格列汀的临床试验(24周)结果发现，利格列汀(5mg/d)和安慰剂组HbA1c较平均基线(8.0%)改变分别为-0.4%和+0.3%(P＜0.0001)(对基线≥9.0%的受试者而言，利格列汀组HbA1c的最大改变为0.9%)，FPG改变分别为-9和+14mg/dl(P＜0.0001)。

Pi-Sunyer等对初治患者的临床试验结 果发现，维格列汀50mg/d、50mg b.i.d.、100mg/d和安慰剂组HbA1c较平均基线(8.4%)的改变分别为-0.4(P=0.011)、-0.7(P＜0.001)、-0.8(P＜0.001)和+0.1%(基线＞8.0%的患者其HbA1c降低更多)。维格列汀100mg/d组FPG明显降低(剂-效关系明确)，故其推荐剂量为100mg/d(与SU合用时则优选50mg/d)。

DeFronzo等对初治患者的临床试验(26周)结果发现，阿格列汀12.5和25mg组HbA1c较基线均降低0.6%(安 慰剂组没有改变)(P＜0.001)，FPG分别降低10和14mg/dl(安慰剂组增大11mg/dl)(P＜0.001)。

1.2 与二甲双胍MET比较

迄今已有若干临床试验对DPP-4抑制剂与MET的疗效进行了比较。Aschner等进行的非劣性试验结果发现，西他列汀(100mg)和MET(2000mg/d)组HbA1c较基线(7.2%)分别降低0.4%和0.6%(说明前者具有非劣性)。但MET组与西他列汀相比其FPG降低更大(-19 vs -12mg/dl)，HbA1c达标(＜7%)的比例更高(76% vs 69%)。

Schweizer等进行的非劣性试验(52周)结果发现，维格列汀(100mg/d)和MET(最大剂量2000mg/d)组HbA1c较基线(8.4%)分别降低1.0%(P＜0.001，vs基线)和1.4%(P＜0.001，vs基线和维格列汀)，HbA1c达标(＜7%)的比例分别为35%和45%，FPG较基线的平均改变分别为-16(P＜0.001，vs基线)和-34mg/dl(P＜0.001，vs基线和维格列汀)。维格列汀的非劣效性尚未确定。

Karagiannis等进行的荟萃分析结果表明，与MET相比，DPP-4抑制剂疗法HbA1c降低更少[加权平均差(WMD)0.20，95%置信区间(CI)0.08-0.32]，体重下降也 更小[WMD 1.50，95% CI 0.90-2.11]，HbA1c达标(＜7%)的比例更低(RR 1.18，95% CI 1.07-1.29)。

1.3 与磺酰脲类(SU)比较

Nauck等对单独使用MET血糖控制不佳 者的研究发现，西他列汀(100mg/d)和格列吡嗪(5mg/d，最大剂量20mg/d)组HbA1c较平均基线(7.7%)的改变均为-0.7%(证明西他列汀具有非劣性)，FPG变化(分别为-10和-8mg/dl)以及在第52周时HbA1c＜7%的患者比列(分别为63%和59%)均相近。

Gallwitz 等对单独使用MET(或与另一种抗糖尿病药物合用)血糖控制不佳者的研究发现，治疗两年后利格列汀(5mg/d)和格列美脲(1mg/d，最大剂量4mg/d)组HbA1c较平均基线(7.7%)的改变相近(分别为-0.2%和-0.4%)(证明利格列汀具有非劣性)，第104周时HbA1c达标(＜7%)的比例分别为30%和35%。其他临床研究同样说明利格列汀相对于格列美脲具有非劣性。

1.4 联合疗法

若干临床试验已证明DPP-4抑制剂与MET、SU、TZD或胰岛素等合用时的有效性及安全性。Goldstein等研究发现，安慰剂、西他列汀100mg/d、MET 500mg b.i.d.、MET 1000mg b.i.d.、西他列汀50mg b.i.d.＋MET 500mg b.i.d.、西他列汀50mg b.i.d.＋MET 1000mg b.i.d.组HbA1c较平均基线(8.8%)的改变分别为+0.2%、-0.7%、-0.8%、-1.1%、-1.4%和-1.9%(各治疗组HbA1c明显低于安慰剂组，P≤0.001)。联合疗法组HbA1c、FPG和PPG均明显低于安慰剂、MET或西他列汀单一疗法组(P＜0.001)。本研究表明，对通过饮食或运动疗法血糖控制不佳者使用(DPP-4抑制剂＋MET)联合方案时表现为加性效应(可能是二者作用机制互补之故)。提示这种联合疗法对单一疗法不能控制高水平HbA1c者而言是一种良好的初治方案。

Defronzo等对MET单一疗法控制血糖不佳者的研究发现，向MET中增加安慰剂、西他列汀2.5、5或10mg/d，各组HbA1c较平均基线(8.0%)的改变分别为＋0.1%、-0.6%、-0.7%和-0.6%。西他列汀组HbA1c均明显低于安慰剂组(P≤0.0001)，其FPG和PPG也同样明显低于后者。基于(DPP-4抑制剂＋MET)联合疗法的疗效，含有这两种成分的复合片剂也适用于临床。

Hermansen等对格列美脲±MET疗法控制血糖不佳者的研究发现，向格列美脲±MET中增加安慰剂或西他列汀，两组HbA1c较平均基线(8.3%)的改变分别为＋0.3%和-0.5%(P＜0.001)，FPG的改变分别为＋16和-4mg/dl，PPG的改变分别为＋14和-23mg/dl。但与安慰剂组相比，西他列汀组的总体不良反应发生率(60% vs 47%)以及与药物相关的不良反应发生率(15% vs 7%)更高(主要原因是增加西他列汀后低血糖的发生率升高)。

Rosenstock等对TZD疗法控制血糖不佳者的研究发现，向吡格列酮中增加安慰剂或西他列汀，两组HbA1c较平均基线(8.0%)的改变分别为＋0.2%和-0.9%(P＜0.001)，FPG的改变分别为＋1和-17mg/dl(P＜0.001)。但两组的总体不良反应及低血 糖发生率相似。

Vilsboll等对胰岛素单一疗法或与MET联合疗法控制血糖不佳者的研究发现，向胰岛素中增加安慰剂或西他列汀，两组HbA1c较平均基线(8.7%)的改变分别为0和-0.6%(P＜0.001)。西他列汀组FPG和PPG也明显低于安慰剂组(P≤0.001)，但不良反应发生率更高(52% vs 43%)［主要原因是增加西他列汀后低血糖的发生率升高(16% vs 8%)］。

Fonseca 等研究表明，(胰岛素＋维格列汀)联合疗法和胰岛素单一疗法组HbA1c较平均基线(8.4%)的改变分别为-0.2%和-0.5%(P=0.01)，其中高龄(≥65岁)组HbA1c的改变分别为-0.7%和-0.1%(P＜0.001)。有趣的是，联合疗法组低血糖的发生率明显小于单一疗法组(P＜0.001)。

1.5 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂之间的比较

迄今尚无DPP-4抑制剂之间的直接比较，而相关的间接比较结果表明这类药物具有相似的疗效及安全性。Scheen等对MET控制血糖不佳者进行的为期18周的非劣性试验结果发现，向MET中增加西他列汀(100mg/d)或沙格列汀(5mg/d)，两组HbA1c的平均改变分别为-0.6%和-0.5%，两组不良反应的发生率也相似。Richter等对西他列汀或维格列汀与安慰剂比较研究进行的荟萃分析表明，二组HbA1c均明显降低(分别为-0.6%和-0.7%)(P＜0.00001)。Marfella等对西他列汀和维格列汀疗法期间急性血糖波动影响因素的研究发现，尽管维格列汀组血糖波动的程度更大，但两组在给药三个月后其HbA1c、FPG和PPG的降低程度均相似。痛和头晕)的发生率较高但无统计学意义。DPP-4抑制剂与MET相比其与治疗相关的不良反应发生率较低，而与MET合用时的GI反应发生率较高但无统计学意义。与CD26相同，DPP-4(存在于包括免疫相关细胞在内的多个组织)是激活T细胞的标志物。DPP-4抑制剂潜在的免疫调节作用令人关注，其对DPP-8/9的抑制可影响免疫激活，但对DPP-4的选择性抑制似乎并不影响免疫激活。

据报道，DPP-4抑制剂疗法可能引起白细胞数和尿酸小幅增加而碱性磷酸酶减少，但这些变化并无统计学或临床意义。2006~2009年间报告88例胰腺炎案例，美国FDA因此要求在DPP-4抑制剂说明书中警告之。事实上，多种动物的胰腺组织学数据并未显示任何与DPP-4抑制剂治疗相关的胰腺炎证据 ，对多项临床对照试验的汇总分析也未见与其治疗相关的胰腺炎发生率的升高(与安慰剂或其他类抗糖尿病药物相比)。鉴于维格列汀疗法(100mg/d)出现个例肝功能损伤，故建议治疗前/期间应监测肝功能。

DPP-4抑制剂疗法罕见低血糖，而SU疗法出现低血糖风险较大，故前者与SU(而非MET)合用时其与 药物相关的不良反应(尤其是低血糖)发生率增大。DPP-4抑制剂与胰岛素合用时低血糖的发生率会增大(除非及时调整胰岛素剂量)。

DPP-4抑制剂对体重的影响偏中性，而MET可使体重明显减轻，SU则会引起体重增加(与列汀类相比)。回顾性研究发现，DPP-4抑制剂疗法似乎不存在心脑血管风险，相反可能具有心肌保护作用(需进一步证明)。 这类药物诱发低血糖的风险很低，且对高龄患者的使用安全有效， 故尤其对这类患者而言其不失为明智选择。对肾功能损伤者的安全有效性已得到证明，它们(除维格列汀外)对肝脏损伤者也是安全的(未见临床意义的药动学改变)。除沙格列汀(经CYP3A4/5代谢)外，其他DPP-4抑制剂不存在与CYP亚型的作用，故药物相互作用发生率很低。

2 格列奈类

1.6 安全性和耐受性

研究发现，DPP-4抑制剂与安慰剂相比其总体、严重或与药物相关不良事件[包括胃肠道(GI)反应或低血糖]的发生率没有明显差异，某些不良反应事件(包括便秘、鼻咽炎、尿路感染、肌痛、关节痛、头

格列奈类为速效口服促胰岛素分泌降糖药，可通过葡萄糖依赖性作用方式关闭β细胞膜中三磷酸腺苷(ATP)-依赖性钾离子通道，使细胞去极化，打开钙通道，增加钙的流入，诱导β细胞分泌胰岛素。上市药物包括苯甲酸衍生物瑞格列奈(1997年)和D-苯丙氨酸衍生物那格列奈(2000年)。二者的作用机制相似，但结合位点不同。那格列奈与瑞格列奈相比其作用时间更短，引起低血糖的风险更低。它们在口服30min内即可被GI迅速吸收，故建议餐前15min服用。瑞格列奈和那格列奈的餐前最大剂量分别为4mg和120mg。相关临床试验结果见表2。

2.1 单一疗法

若干随机双盲多中心临床试验已证明瑞格列奈能够改善血糖控制。例如，Jovanovic等使接受饮食疗法或OHA的受试者在经过一段清除期后服用安慰剂或瑞格列奈(24周)，结果发现，安慰剂、瑞格列奈餐前1和4mg组HbA1c较基线(8.7%)的改变分别为+1.4%、-0.7%和-0.5%(P＜0.001)， F PG的改变分别为+19、-47和-49mg/dl(P＜0.001)。另一项对通过饮食疗法降糖不理想者 的临床试验(16周)结果发现，瑞格列奈和安慰剂组HbA1c较平均基线(7.7%)分别降低1.1%和0.2%(P＜0.001)。

2.2 与二甲双胍(MET)比较

与MET相似，瑞格列奈可明显改善血糖控制。Derosa等研究发现，初治受试者在接受瑞格列奈和MET单一疗法1年后其HbA1c、FPG和PPG均明显降低(P＜0.05)。其中，两组HbA1c较平均基线(7.5%)分别降低0.8%和0.9%(P＜0.001)。尽管两组HbA1c和FPG之间无明显差异，但瑞格列奈组PPG的降低程度明显更大(P＜0.05)。

2.3 与磺胺类药物(SU)比较

Madsbad等对瑞格列奈与格列吡嗪(最大剂量分别为4和15mg/d)进行的一项多中心临床试验(1年)结果发现，尽管在治疗初期可见HbA1c改善，但试验结束时瑞格列奈和格列吡嗪组HbA1c较平均基线(7.3%)分别增大0.2%和0.8%(两组间P＜0.05)。FPG的改变趋势相似，但格列吡嗪组FPG的增大程度更大(23 vs 9mg/dl，P＜0.05)。另一项相似的临床试验(1年)结果表明，瑞格列奈和格列本脲组HbA1c较平均基线(8.8%)均增大0.1%，但对初治患者而言，瑞格列奈和格列本脲组HbA1c均明显降低(分别为-1.3%和-1.1%)。此外，两个治疗组FPG的改变相似。

表1 DPP-4抑制剂的临床疗效

2.4 联合疗法

Moses等对MET控制 血糖不佳 者的研究发现，向MET中增加瑞格列奈后其HbA1c较基线(8.3%)平均降低1.4%(P＜0.05)，而瑞格列奈和MET单一疗法组HbA1c的降低程度较小(分别为0.4%和0.3%, P＜0.05)。联合疗法组FPG平均降低40mg/dl(P＜0.05)，而两个单药组没有明显改变。本研究证明了(瑞格列奈+MET)联合疗法的确切疗效以及瑞格列奈是MET的良好替代品。Jovanov ic等对MET或SU单一疗法控制血糖不佳者的临床试验(6个月)发现，瑞格列奈+吡格列酮联合组、瑞格列奈和吡格列酮单药组HbA1c较平均基线(9.1%)的改变分别为-1.8%、-0.2%和+0.3%(联合组vs单药组，P＜0.001)。联合组FPG的改变(-82mg/dl)明显大于两个单药组(分别为-34和-19mg/dl，P＜0.001)。

2.5 瑞格列奈与那格列奈比较

Rosens tock等比较了瑞格列奈与那格列奈单一疗法对通过饮食和运动疗法控制血糖不佳者的疗效(16周)。结果发现，尽管两组PPG改变相似，但与那格列奈相比，瑞格列奈组HbA1c较基线(8.0%)降低更明显(-1.6% vs -1.0% ，P=0.002)，其FPG的降低同样如此(-57 vs -18 mg/dl，P＜0.001)。

2.6 安全性及耐受性

低血糖是该类药物(尤其是瑞格列奈)最常见的不良反应。Jovanovic等研究发现，安慰剂、瑞格列奈1和4mg组出现低血糖症状的发生率分别为11%、27%和35%(其中血糖值＜45mg/dl的两例患者均出现在瑞格列奈4mg组，但无需住院治疗)。Moses等研究发现，初治或HbA1c基线＜8%者以及使用大剂量瑞格列奈 时更易出现低血糖，如安慰剂、瑞格列奈0.5和1mg组低血糖的发生率分别为3%、11%和18%。 其他研究发现，瑞格列奈和某些SU的低血糖发生率相似(瑞格列奈、格列吡嗪和格列本脲的低血糖发生率分别为15%、19%和19%)，但SU组出现低血糖时的血糖水平更低(血糖水平＜45 mg/dl的几率更大)。此外，瑞格列奈低血糖风险大于那格列奈，如两组出现轻度低血糖(血糖水平＜50mg/dl)的发生率分别为7 %和0%。

该类药物对体重的影响偏中性。如瑞格列奈组的体重增加(0.4kg)小于吡格列酮，而大于MET，但与安慰剂或SU组相比无明显差异。

一项大型研究考察了 那格列奈对糖耐量受损者(n=9306)发生糖尿病或心血管疾病的影响。跟踪(5年)结果发现，与安慰剂相比，那格列奈并未减少糖尿病的发病率及改善心血管状况，也未减少包括心血管疾病在内的各种原因引起的死亡。

表2 格列奈类药物的临床疗效

那格列奈对初治高龄患者具有良好的耐受性及安全性。格列奈类能被细胞色素P450酶广泛代谢，故对使用P450酶抑制剂或诱导剂(如酮康唑，二甲苯氧庚酸，甲氧苄氨嘧啶，环孢菌素和利福平)的患者应慎用之。Hasslacher等考察了瑞格列奈对存在肾功能损伤的2-型糖尿病患者的疗效(3个月)。结果表明，除导入期(run-in period)外，低血糖的发生率并未随肾功能损伤程度而明显提高，但制定的最终给药剂量随肾功能损伤程度而明显降低(P=0.03)。Devineni等对那格列奈的药动学研究发现，本品的肾清除率随肾功能损伤程度而降低，但其药-时曲线下面积(AUC)或半衰期并无明显增大。此外，那格列奈对肾功能损伤或透析者具有良好耐受性。这类药物对肝功能损伤者似乎是安全的，但可能存在潜在的肝毒性(罕见)。

3 α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)

AGI(1990年代开始用于临床)可竞争性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。AGI对胰岛素分泌没有直接影响，但有证据表明GLP-1的分泌增强。阿卡波糖和米格列醇已在美国上市，二者(与餐同服)的最大剂量为每次10 0mg，每日3次(t.i.d.)。其中阿卡波糖(研究最多)单一或联合疗法的临床试验结果见表3。

3.1 与二甲双胍(MET)或磺胺类(SU)比较

阿卡波糖与饮食疗法相比可更有效地降低HbA1c、FPG和PPG (P分别为＜0.01、＜0.05和＜0.05)，其中HbA1c较基线(6.8%)降低0.7%。Essen和EssenⅡ试验评价了阿卡波糖一线治疗2-型糖尿病(初治)的临床效果(24周)，并与安慰剂、SU和MET作对照。结果表明，阿卡波糖与MET(或格列本脲)组HbA1c、FPG和PPG较基线的平均降低程度并无统计学差异(所有治疗组HbA1c均降低约1%)。

3.2 联合疗法

多项研究发现，背景疗法(MET或SU)中 增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰剂组低0.6%~0.9%，FPG和PPG比安慰剂组平 均低约30mg/dl。Chiasson等研究(1年)发现，背景疗法(饮食控制、MET、SU和胰岛素)中增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰剂组低0.4%(胰岛素组，P=0.07)~0.9%(饮食疗法组，P=0.005)不等。增加阿卡波糖后所有组的PPG均明显降低(P≤0.01)，但只有饮食疗法和SU组的FPG明显降低(P＜0.001，P=0.013)。这些结果得到了另一项类似临床试验(3年)的支持。后者研究发现，背景疗法中增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰剂组低0.7%(胰岛素组，P=0.025)~0.1%[(胰岛素+SU)组，P=0.9]。经3年治疗后所有组HbA1c从较基线平均降低0.5%(P＜0.001)，但FPG无明显改变。

对41项AGI(30项涉及阿卡波糖)临床试验(n=8130)的汇集分析发现，与安慰剂相比，AGI组HbA1c、FPG和PPG平均值分别降低 0.8%、20和41mg/dl。

3.3 安全性及耐受性

研究发现，阿卡波糖疗法的腹胀和腹泻发生率明显高于安慰剂(30%vs12%；16%vs8%，P＜0.0001)，其非依从率(non-compliance rate)很高[49%(治疗1年)]，但其尿白蛋白、β-细胞功能或胰岛素敏感性与安慰剂组相比没有明显的差异(治疗3年)，且罕见低血糖(主要发生于SU或胰岛 素疗法中增加阿卡波糖时)。

表3 阿卡波糖的临床疗效

阿卡波糖对体重的影响偏中性。一项汇集分析表明，接受阿卡波糖疗法的患者其体重平均减轻1.9kg(与SU疗法相比)。

在一项预防非胰岛素依赖性糖尿病临床研究(STOP-NIDDM)中，1429例 糖耐量受损者接受 阿卡波糖疗法(3年)。结果发现，发生糖尿病和高血压的相对风险分别降低25%和34%，心肌梗死风险［风险比(HR)为0.9，P=0.02)］及其他心血管疾病风险(HR 0.51，P=0.03)均明显降低。

高龄患者对阿卡波糖具有良好的耐受性。一项临床研究(1年)发现，接受阿 卡波糖治疗的高龄患者(平均68岁)对胰岛素的敏感性及胰岛素抵抗均得到改善(与安慰剂相比)。此外，阿卡波糖可能影响地高辛的生物利用度。目前尚缺乏对血清肌酐水平>2.0mg/dl者长期使用本品的相关数据。阿卡波糖对肾功能损伤者使用时的血药浓度会相对增大，转氨酶升高罕见[约300百万患者中仅出现62例(100mg t.i.d.或更大剂量疗法)]。0.6%和0.4%(P分别为0.03、＜0.001和0.009)。

除血糖外，增加考来维仑也有助于改善脂质参数。由表4可见，考来维仑组与安慰剂组相比其低密度脂蛋白(LDL)胆固醇平均降低15%，甘油三酯(TG)＜180mg/dl者的TG水平平均增大16%。开放性试验研究得出相似的结论。在上述 Rigby等研究中，与对应的基线相比，考来维仑组LDL胆固醇水平的降低程度(11%，P=0.001)大于罗格列酮(8%，P=0.04)和西他列汀(8%，P=0.029)，考来维仑和罗格列酮组的TG水平分别增大15%和24%(P＜0.001)。

4 胆酸螯 合剂(BAS)

BAS类降脂药物被发现也具有降糖作用(机制不明)。 作为目前唯一被美国和欧洲批准用于治疗2-型糖尿病的B AS，考来维仑的建议剂量为3.8g/d(1次或分次，与餐同服)。

4.1 联合疗法

迄今尚无考来维仑单一疗法相关的临床研究，与其他 药物联合疗法的临床试验结果见表4。可见，向背景疗法(MET、SU或胰岛素)中增加考来维仑后其HbA1c和FPG分别比安慰剂组平均低0.5%和14mg/dl。其中HbA1c基线更高(>8%)者的HbA1c降低更多，而>47%的受试者其HbA1c和FPG分别比安慰剂组低>0.7%和>30mg/dl。这些研究完成后，Goldfi ne等对其中>80%的受试者(n=509)进行了开放性研究。Rigby等研究发现，对MET控制血糖不佳者的研究发现，向MET中增加考来维仑(3.75m g/d)、罗格列酮(4mg/d)或西他列汀(100mg/ d)后其HbA1c较基线降低分别为0.3%、

甲磺酸溴隐亭是一种中枢多巴胺受体激动剂。2009年被FDA批准用于治疗2-型糖尿病(准确作用机制不明)，觉醒2h内给药1次，初始剂量为1.6mg/d，可调适至最大4.8mg/d。本品单一疗法以及与SU、MET或胰岛素联合疗法的临床试验见表5。

4.2 安全性及耐受性

在上述Goldfine等对MET、SU或胰岛素中增加考来维仑后的长期安全性(52周，n=509)的研究发现，不良反应 发生率为71%(其中11%与考来维仑治疗相关)，最常见的副作用是GI反应(便秘，腹胀)。17例出现低血糖(16例为中度)，其中MET、SU和胰岛素组分别有1、5和11例。完成本项开 放性试验的受试者(361例)其体重减轻不明显( 平均0.2kg)。另一项统计研究(n=1128)结果表明，考来维仑对高龄组(>65岁，22%)的总体疗效与其他年龄组间并无差异。

目前尚无对肾或肝功能损伤者进行考来维仑剂量调整的建议。建议考来维仑在环孢菌素、左旋甲状腺素、格列本脲、炔雌醇或炔诺酮用药前4h服用，TG水平>300mg/dl和>500mg/dl者应分别慎用和禁用本品，不推荐对胃轻瘫或胃肠道功能紊乱者使用。

5 甲磺酸溴隐亭

5.1 单一疗法

对超重或肥胖型2-型糖尿病患者(HbA1c平均基线：8%~9%)进行的两项临床试验(6个月)发现，溴隐亭组HbA1c和FPG分别比安慰剂组低0.4%和27mg/dl，HbA1c较基线降低1%的受试者比例更高(28%vs 8%)，PPG降低程度更大(P＜0.002)。

5.2 联合疗法

表4 考来维仑的临床疗效

SU中增加溴隐亭后可进一步改善血糖参数(与溴隐亭单一疗法相比)。一项对超重受试者(HbA1c平均基线 9%)的临床试验(6个月，n=730)发现，溴隐亭组HbA1c和FPG比安慰剂组分别低0.6%和20mg/dl。Cincotta 等研究(n=485)同样发现，溴隐亭组PPG明显低于安慰剂组(P＜0.0002)。另两项小型试验(n≤40、疗程12~16周)结果表明，溴隐亭组HbA1c比安慰剂组低1%~1.8%。

一项小型随机对照试验(n=105/ HbA1c平均基线7.8%、疗程12周)结果发现，MET组HbA1c和FPG的降低程度大于溴隐亭，而(溴隐亭+MET)联合疗法组与溴隐亭单一疗法组相比其HbA1c仅小幅改善(未提供P值)。

Gaziano等通过向常规疗法[1~2种OHA，(胰岛素+1种OHA)或胰岛素]中增加溴隐亭或安慰剂(每日1次)评价了溴隐亭的安全性和疗效(n=3070、疗程52周)。结果表明，第24周时溴隐亭组和安慰剂组HbA1c较基线的平均改变分别为0和-0.2%，但溴隐亭组中HbA1c≥7.5%的子样本其HbA1c较基线明显降低(0.5%，P＜0.001)。一项意向治疗分 析显示，TZD中增加溴隐亭后其HbA1c比安慰剂组低0.8%(P=0.0 01)。此外，向常规疗法中增加溴隐亭对HbA1c＜7%者而言其疗效似乎未见增强。病的风险并未增大。溴隐亭心血管风险比安慰剂低42%，提示本品具有潜在的心脏保护作用。溴隐亭对高龄(≥65岁)受试者的安全性和疗效与其他年龄组之间没有差别。

上市后跟踪结果 显示，使用溴隐亭疗法的患者(n =2500)无1例报道出现幻觉、精神疾病、严重纤维化并发症、中风或神经样恶性综合症。

相关临床研究(6个月)发现，溴隐亭单一疗法组的体重较安慰剂组平均重0.25kg。向SU中增加溴隐亭后其体重与安 慰剂组相比明显增加(1.2 vs 0.3kg，P＜0.0002)。

不建议溴隐亭与其他多巴胺受体激 动剂或拮抗剂同时使用，也无对肝、肾功能损伤者的剂量调节建议。

6 结语

5.3 安全性及耐受性

在上述Gaziano等研究(n=3070)中，溴隐亭和安慰剂组中断治疗的受试者比例分别为47%和32%，低血糖(经适当治疗可迅速恢复)发生率分别为6.9%和5.3%。最常见的不良反应是恶心(溴隐亭和安慰剂组的发生率分别为8%和1%)。恶心更常见于溴隐亭的初期治疗期间，持续约2周。溴隐亭组低血压和直立性低血压的发生率分别为2.2%和0.3%(其中98%的这类患者同时使用至少一种抗高血压药物)。TZD中增加溴隐亭后出现外周性水肿、体重增 加或心脏疾

总之，MET的降糖效果非常理想，可控体重及血脂，为一线治疗药物。DPP-4抑 制剂的疗效弱于MET，但不劣于SU，低血糖和其他副反应的发生率更低。格列奈类与长效SU的 疗效相似，但用药频次更大，其中瑞格列奈诱发低血糖的风险与SU相似(那格列奈的风险较低)，而对心血管作用不明。AGI具有良好的疗效，但因GI反应及用药频次大(t.i.d.)而限制了其应用。AAS和溴隐亭的疗效弱于MET、SU和TZD，且存在GI反应(尤其是AAS)，但出现低血糖的风险极低(除非与SU或胰岛素合用)。

令人激动的是，近年来人们在新靶点药物的研发方面不断获得突破，其中最重要的进展当属SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂和PPAR(过氧化酶体增殖物激活受体)双重激动剂的问世。前者通过抑制表达于近端肾小管的SGLT2而阻止葡萄糖的重吸收，达到降糖目的。第1个SGLT2抑制剂-达格列净(dapagliflozin)已获FDA批准上市(2014年1月)。本品单一疗法或作为MET、SU、TZD和胰岛素添加疗法的疗效已得到相关临床试验的证实。PPAR双重激动剂-阿格列扎(a leglitazar)对近期并发急性冠脉综合症的2-型糖尿病患者的研究目前处于Ⅲ期临床试验，其降糖调脂作用值得期待。

表5 溴隐亭的临床疗效

表6 OHA疗效及安全性的专家观点

7 专家观点

2-型糖尿病患者除改善生活方式外，必需配合规范的药物治疗。MET具有疗效确切、价格便宜及出现低血糖风险极低等特点，可作为能耐受或没有禁忌症者的一线疗法。如达不到血糖标准，则应考虑采用添加疗法(多种OHA可供选择)。临床医师在选择治疗方案时应综合考虑各种OHA的 疗效及副反应，患者的年龄 、喜好、体重及合并症(表6)，对文献报道的各类药物的疗效差异心中有数，并对基线HbA1c及试验疗程等因素有所了解。事实上，患者的基线血糖水平对药效有很大影响，如基线水平较高者其HbA1c和FPG的改善更为明显。在近年对DPP-4抑制剂进行的相关试验中，受试者的HbA1c基线水平较低，其最大药效可能被低估。而在MET和SU等的早期试验中，受试者的HbA1c基线值通常较高，临床应答也更明显。显然，除非进行头对头试验(治疗3个月后可检测HbA1c对药物的应答情况)，否则很难比较不同OHA的 疗效相对大小。

如MET禁忌，则应考虑SU单药疗法或(SU+MET)联 合疗法试验，但SU的使用受限于患者的年龄、体重、肾功能及心血管状态 。TZD因存在心血管及癌症风险而已失宠于临床。

DPP-4抑制剂具有良好的耐受性，可适度降低HbA1c, 低血糖发生率低，其在改善血糖参数方面不如MET，但疗效并不劣于SU。当MET受限于GI反应或SU受限于明显的低血糖或体重增加时，DPP-4抑制剂则是其很好的替代疗法。如使用最大剂量MET、SU或TZD仍不能完全控制血糖时，可考虑将DPP-4抑制剂作为其附加疗法。DPP-4抑制剂可作为存在低血糖风险的1~5级慢性肾病患者的初始和/或附加疗法(适度调整给药剂量)。这类药物价格昂贵(与格列奈类相当)，但副反应较少，给药方便(每日1次)。

格列奈类(又称餐时降糖药物)适用于用餐时间不固定及需控制餐时血糖的胰岛β细胞功能保持者，也可用于肾损害 者。其HbA1c降低范围为0.5%~1.6%。低血糖高风险者应慎用瑞格列 奈，但可选择使用那格列奈(尽管其降糖效 果较弱)。这类药物不应与SU合用，也应避免对不适于SU疗法者使用(格列奈类对心血管的影响不明)。此外，选择使用该疗法时还应考虑其价格及给药频次等因素。

AGI的作用部位是小肠，其疗效与DPP-4抑制剂相当，但耐受性较差，且GI反应发生率较高(尽管其价格低于DPP-4抑制剂和格列奈类)。AGI疗法的最大受益者可能是正在使用其他药物(每日3次)的便秘者以及高龄患者。

AAS和溴隐亭的疗效相对最差，不能作为2-型糖尿病的主要治疗药物。但二者均不会诱发低血糖(除非与SU或胰岛素等合用)，故适于低血糖高风险者使用。AAS也可用于HbA1c和LDL胆固醇需要降低者，但高水平TG者慎用。溴隐亭具有潜在的心脏保护作用，可用于HbA1c仅需小幅降低且未接受抗高血压疗法者。

对于保持足够胰岛β细胞的2-型糖尿病患者(拒绝接受注射疗法)而言，目前已有多种疗法可供选择。其中, DPP-4抑制剂的处方量近年迅速增大，而TZD的临床应用逐年减少。对单纯使用OHA者而言, 如其HbA1c＞8%则本文讨论的OHA均有良好疗效，但如HbA1c为7.0%~7.9%则需要额外治疗。故临床医师应该认识到，对HbA1c＜8%者使用单一疗法可能难以达到ADA或EASD制定的标准HbA1c(＜7%)。