血清降钙素原对川崎病患者冠状动脉损害的预测价值

李 鹏 周忠蜀

1.北京中日友好医院儿科，北京100029；2.北京协和医学院研究生院，北京100730

血清降钙素原对川崎病患者冠状动脉损害的预测价值

李 鹏1,2周忠蜀1,2

1.北京中日友好医院儿科，北京100029；2.北京协和医学院研究生院，北京100730

目的评价川崎病患者急性期血清降钙素原（PCT）水平的变化对冠状动脉损害的预估价值。方法回顾性分析2011年4月～2014年12月中日友好医院住院的51例川崎病患者的临床资料。按照有无冠状动脉损害，分为冠状动脉损害组（CAL组，22例）和无冠状动脉损害组（nCAL组，29例），选取同期住院的急性病毒感染患者24例作为对照组。所有入组患者均在入院后24 h内取血，采用免疫荧光法检测血清PCT。采用Mann-Whitney U检验比较各组间PCT水平的差异，采用卡方检验及ROC曲线分析评估PCT对冠状动脉损害的预估价值。结果川崎病患者血清PCT水平[0.50（0.12～1.63）μg/L]较对照组[0.11（0.05～0.24）μg/L]显著升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。CAL组血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]较nCAL组[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。卡方检验提示PCT阴性可作为川崎病患者冠状动脉损害的预测因子（χ2=4.42，P＜0.05）。ROC曲线分析显示，当选取PCT≤0.34 μg/L作为临界点时，对冠状动脉损害预测的灵敏度为0.682，特异度为0.655（95%CI：0.511～0.785，P＜0.05）。结论川崎病患者急性期血清PCT水平较病毒感染患者明显升高，血清PCT水平对川崎病患者急性期冠状动脉损害有一定的阴性预测价值。

降钙素原；川崎病；冠状动脉损害；免疫球蛋白

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种以全身中小动脉非特异性炎症为主要病理改变的发热性出疹性疾病，部分患者可有冠状动脉受累[1]。在一些发达国家，川崎病所致的冠状动脉损害（coronary artery lesion，CAL）已逐渐成为儿童获得性心脏病的首要原因[2]。早期应用大剂量丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）有助于降低冠状动脉损害的发生率[3]，但部分患儿对IVIG不敏感，故探讨冠状动脉损害的易感因素对于川崎病的临床诊治将有重要的指导意义。近期研究发现降钙素原（procalcitonin，PCT）水平增高和川崎病的发生密切相关，而PCT是否可以作为川崎病冠状动脉损害的预测因子，目前尚存在争议[4-7]。为了探讨川崎病患者急性期血清PCT水平和冠状动脉损害的相关性，特开展本研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年4月～2014年12月在北京中日友好医院（以下简称“我院”）儿科住院的51例川崎病患者的临床资料，所有患者在急性期（发病2周内）均接受心脏彩超检查。所有川崎病患者入院后均接受大剂量丙种球蛋白治疗（2 g/kg，48 h内输注完毕）及阿司匹林治疗[急性期30～50 mg/（kg·d），恢复期3～5 mg/（kg·d）]。选取同期我院儿科住院的24例急性病毒感染患者作为对照组，其中乙型流感病毒感染12例、EB病毒感染12例。川崎病组和对照组患者年龄、性别及发热时间进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。根据急性期冠状动脉损害的有无，将川崎病患者分为冠状动脉损害组（CAL组，n=22）和无冠状动脉损害组（nCAL组，n=29）。CAL组中冠状动脉内膜回声增强1例，冠状动脉扩张20例，冠状动脉瘤1例。除非化脓性颈部淋巴结肿大发生率nCAL组高于CAL组外，两组年龄、性别分布、发热等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准，并取得患者监护人的知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 川崎病诊断标准[8]①发热≥5 d；②多形性皮疹；③双侧球结膜充血；④口唇皲裂和/或杨梅舌；⑤四肢末端变化，包括急性期的手足硬肿、掌指（足趾）末端充血和/或恢复期的四肢末梢蜕皮；⑥非化脓性颈部淋巴结肿大，直径＞1.5 cm。符合以上6项诊断标准中的5项者，诊断为完全型川崎病（complete Kawasaki disease，cKD）；不足5项者，除外其他疾病后，诊断为不完全型川崎病（incomplete Kawasaki disease，iKD）。

1.2.2 冠状动脉损害的诊断标准[9]①正常：冠状动脉内径无扩大，冠状动脉内径与主动脉内径之比＜0.16；②冠状动脉内膜回声增强；③冠状动脉扩张（coronary artery dilation，CAD）：冠状动脉内径，0～3岁者≥2.5 mm，＞3～9岁者≥3 mm，＞9～14岁者≥3.5 mm，冠状动脉内径与主动脉内径之比＞0.16，且＜0.3；④冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms，CAA）：不同形状的CAD，冠状动脉内径为4～8 mm，冠状动脉内径与主动脉内径之比＞0.3；⑤巨大冠状动脉瘤（giant coronary artery aneurysms，GCAA）：冠状动脉内径≥8 mm，或冠状动脉内径与主动脉内径之比＞0.6。

1.3 PCT检测及判定标准

所有患者均于入院后24 h内取得监护人知情同意后采集静脉血，采用免疫荧光法测定血清PCT，所用机器型号为mini VIDAS（生物梅里埃公司，法国）。记录所有检测结果，以PCT＜0.5 μg/L作为正常值，PCT＜ 0.5 μg/L者为阴性，PCT≥0.5 μg/L者为阳性。

1.4 统计学方法

采用MedCalc 14.12.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料的均数用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的用中位数（M）或四分位数间距（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用2×2列联表χ2检验及受试者工作特征曲线（receiver operating characteristics curve，ROC曲线）分析PCT水平和冠状动脉损害之间的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 川崎病患者的主要临床特征[n（%）]

2 结果

2.1 川崎病患者及对照组患者PCT水平的差异

川崎病患者血清PCT水平较对照组明显升高，差异有高度统计学意义[0.50（0.12～1.63）比0.11（0.05～0.24）μg/L，P＜0.01，见图1]。CAL组血清PCT水平[0.20（0.07～1.15）μg/L]较nCAL组[0.96（0.17～2.10）μg/L]降低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2。

2.2 川崎病患者PCT阴性对于冠状动脉损害的预测价值

51例KD患者中PCT阳性26例，阴性25例，2× 2列表卡方检验显示，PCT阴性和冠状动脉损害的发生相关（P＜0.05）。见表2。

图1 川崎病组和对照组降钙素原水平的比较

图2 两组川崎病患者降钙素原水平比较

图3 降钙素原预测川崎病患者冠状动脉损害的ROC曲线

表2 川崎病患者血清PCT和冠状动脉损害的关系（例）

2.3 ROC曲线分析PCT水平预测冠状动脉损害的敏感度及特异度

曲线下面积（AUC）为0.658，95%CI为0.511～0.785，P＜0.05，差异有统计学意义。选取PCT≤0.34 μg/L作为临界值，预测冠状动脉损害的敏感度为0.682，特异度为0.655。见图3。

3 讨论

冠状动脉损害（coronary artery lesion，CAL）是川崎病严重的并发症之一，严重者可导致患者死亡。尽管静脉注射大剂量丙种球蛋白可减少冠状动脉损害的发生率，但仍有11%～23%的川崎病患者对丙种球蛋白无反应[10]，此部分患者更易发生冠状动脉损害。积极寻找冠状动脉损害的易感因素，有助于对川崎病患者进行更为及时和全面的诊治，从而减少并发症的发生。PCT是降钙素的前肽物质，由116个氨基酸组成，生理情况下浓度极低，在炎性反应的急性期可于2～4 h内明显增加，尤其多见于严重的细菌感染[11]。近年研究表明，除了细菌感染，PCT水平的增高也可见于创伤及自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、川崎病等，而病毒感染患者PCT则无明显升高[12]。

Okada等[4]分别对25例川崎病患者、17例病毒感染患者、17例细菌感染患者及18例健康儿童进行PCT检测，发现川崎病患者及细菌感染患者PCT水平明显高于病毒感染患者及健康儿童，并指出PCT＞3 μg/L者更易发生冠状动脉瘤。但随后一项对24例川崎病患者的研究[5]则表明无冠状动脉损害组患儿PCT水平较冠状动脉组升高，但差异无统计学意义[1.8（0.1～21.9）比1.0（0.1～20.1）μg/L]，并指出CAL的发生和PCT水平升高无关。而Yoshikawa等[6]对160例川崎病的研究则发现IVIG无反应型患者PCT水平较IVIG反应型患者明显升高，提出PCT水平的检测有助于筛选IVIG无反应型KD患者。上述研究都表明KD患者PCT水平升高；但对于升高的PCT和冠状动脉损害之间的关系，上述几个研究的结果显然不一致。

近期Cho等[7]发现完全型川崎病患者急性期血清PCT水平较不完全型川崎病患者明显升高，恢复期两组差别不明显。由于不完全型川崎病患者更容易发生CAL[13]，故本研究假设川崎病急性期血清PCT水平的升高和CAL的发生呈负相关，并检验二者之间的关系。由于病毒感染患者PCT水平无明显升高，故本研究选取24例急性病毒性感染患者作为对照组，来验证KD患者急性期PCT水平是否升高。

由于PCT检测结果呈非正态分布，故本研究采用Mann-Whitney U检验来比较各组间PCT水平的差异。本研究结果显示KD患者急性期PCT水平较病毒感染组明显升高，这和文献报道[4-7，14-16]基本一致。因此，对急性期川崎病患者进行PCT检测，可能有助于对其进行早期诊断。尽管本研究中CAL组PCT水平和nCAL组的差异无统计学意义，但其P值已接近0.05（P=0.05），对临床医生有一定的参考价值。同时本研究发现川崎病患者中PCT≤0.34 μg/L者更容易发生CAL，这提示临床医生要对此类川崎病患者进行更多的关注，密切监测其冠状动脉病变状况，及时干预，以警惕其CAL的发生或发展。

川崎病患者CAL的发生机制尚不完全清楚，目前认为和免疫系统的异常活化、细胞因子表达异常、血管内皮细胞的损伤、血小板的异常活化等有关[17-20]。PCT在CAL的过程中的作用机制目前尚不清楚，但本研究提示，PCT升高可能是机体的自身保护性反应，升高的PCT可能有助于保护冠状动脉免受损害。

本研究的不足之处有三点：一是样本量不够大，且非多中心研究；二是本研究为回顾性研究，PCT检测的时间点比较分散，也可能会产生误差；三是本研究中出现CAL患者的例数仅有22例，且其中20例集中为冠状动脉扩张，无法根据CAL的类型进一步分类比较。如果进行多中心大样本的研究，根据CAL类型的不同进一步分类比较各组间PCT水平的差异，并将采集的血液标本统一进行检测，研究结果可能更有说服力。

综上所述，川崎病患者急性期血清PCT水平较病毒感染患者明显升高，PCT水平的监测对预测川崎病患者急性期冠状动脉损害有一定的作用。

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Predictive value of serum procalcitonin level on coronary artery lesion in patients with Kawasaki disease

LI Peng1,2ZHOU Zhongshu1,2
1.Department of Pediatrics,China-Japan Friendship Hospital,Beijing100029,China;2.Graduate School of Peking Union Medical College,Beijing100730,China

Objective To assess the predictive value of serum procalcitonin(PCT)level on coronary artery lesion(CAL) in the acute phase of Kawasaki disease(KD).Methods Clinical data of 51 KD patients hospitalized in China-Japan Friendship Hospital from April 2011 to December 2014 were retrospectively analyzed.The KD patients were divided into CAL group(n=22)and nCAL group(n=29)according to the presence or absence of CAL in the acute phase,and 24 patients with acute viral infection during the same period were also enrolled in this study as a control group.Blood samples of all patients were obtained in 24 hours of admission and PCT levels were detected by immunofluorescence technique.Mann-Whitney U tests were used to assess the statistical significance of PCT value among the different groups.χ2test and receiver operating characteristics(ROC)curve analysis were performed to explore the power of serum PCT level in predicting the CAL in the acute phase of KD.Results The level of serum PCT in KD patients[0.50 (0.12-1.63)μg/L]was statistically higher than that in control group[0.11(0.05-0.24)μg/L](P＜0.01).The serum PCT value in CAL group[0.20(0.07-1.15)μg/L]was lower than that in nCAL group[0.96(0.17-2.10)μg/L],but there was no statistical significance(P＞0.05).The χ2test showed that,PCT negative was a predictive factor of CAL in KD patients(χ2=4.42,P＜0.05).ROC curve analysis indicated that,PCT≤0.34 μg/L was the cutoff value,the sensitivity was 0.682 and the specialty was 0.655(95%CI:0.511-0.785,P＜0.05).Conclusion The level of serum PCT in KD patients is statistically higher than that in patients with viral infection.Serum PCT level has some negative predictive value on CAL in the acute phase of KD patients.

Procalcitonin;Kawasaki disease;Coronary artery lesion;Intravenous immunoglobulin

R725.4

A

1673-7210（2015）06（b）-0088-04

2015-02-14本文编辑：任念）

李鹏（1981.4-），男，北京协和医学院2012级儿科学临床专业在读博士研究生；研究方向：儿童心血管系统疾病。

周忠蜀（1955.11-），女，主任医师，教授，博士生导师；研究方向：儿童神经及心血管系统疾病。